肺動脈高壓 (PAH) 是一種與過度肺血管重塑相關的疾病，其特征是內皮細胞功能障礙和平滑肌細胞增殖，導致肺小動脈閉塞。這會導致高肺血管阻力、右心室 (RV) 肥大、擴張和最終衰竭。目前的 PAH 療法主要針對血管活性介質，如內皮素-1 和前列環素，它們通過 G 蛋白偶聯受體(如A型內皮素受體和前列環素受體)發出信號。然而，這些療法的效用被認為是有限的，主要是作為肺血管擴張劑，不影響作為疾病進展基礎的肺血管重塑。其他血管活性介質，如血管緊張素 II (AngII)，也被認為與 PAH 的病理生物學有關。PAH中 AngII 和 AT 1 R的表達升高，AngII 水平升高與 PAH 進展和死亡率相關。阻塞 AT 1R 信號對 PAH 大鼠有益，包括RV 功能障礙恢複、肺血管重構減少和 PAH 進展延遲。

        G 蛋白偶聯受體 (GPCR)，例如 AT 1R，通過異源三聚體G 蛋白和多功能 β-抑製蛋白銜接蛋白典型地發出信號，除了信號傳導外，它們還促進受體內化和 G 蛋白信號傳導的脫敏。隨後，G 蛋白依賴性和/或 β-抑製蛋白依賴性信號通過下遊介質的激活進行轉導，例如 Ca 2+依賴性蛋白激酶 C 、絲裂原活化蛋白激酶信號和 GPCR介導的反式激活的受體酪氨酸激酶。G蛋白介導的AT 1R信令已被發現導致高血壓，心肌肥大和心髒功能障礙，而β抑製蛋白介導的信號傳導已經顯示出促進心髒保護作用，並降低全身和腎血管阻力在收縮期心髒衰竭。

        目前尚不清楚目前治療的益處是否主要通過肺血管係統的血管舒張或逆轉重塑介導，因為長期接受 PAH 治療的患者仍可能出現嚴重的血管病變。我們假設我們可以通過使用 β-抑製蛋白偏向激動劑選擇性激活 AT 1 R β-抑製蛋白介導的信號來解決這個問題，預計該激動劑可作為急性血管擴張劑同時促進 AT 1 R β-抑製蛋白-介導的信號。我們比較了偏向 β-抑製蛋白的 AT 1 R 激動劑 TRV023 與平衡激動劑AngII的生理和分子效應和拮抗劑氯沙坦治療 PAH。我們發現偏向 β-抑製蛋白的 AT 1 R 刺激促進了肺血管重塑，表明在偏向 β-抑製蛋白的 AT 1 R 激活的情況下血管舒張會使 PAH 惡化。這些發現表明，靶向PAH 中GPCR信號傳導的藥物的長期有益作用不是通過血管舒張，而是通過逆轉肺血管重塑。

        研究總體設計：

        研究結果：

        β-抑製蛋白偏向的 AT 1R 激動劑的急性輸注不會增加LV或RV壓力;β-抑製蛋白介導的 AT 1R 激活不會改善慢性輸注 PAH 大鼠的血流動力學。

        阻斷 β-抑製蛋白和 G 蛋白介導的 AT1R 信號可提高 MCT PAH 的存活率，β-抑製蛋白介導的 AT 1 R 信號在體內刺激細胞增殖。

        AT 1 R 配體處理的 MCT 大鼠肺的RNA測序證明 TRV023 和AngII調節增殖和代謝中的重要途徑

        β-抑製蛋白介導的 AT 1 R 信號刺激人類 PASMC 增殖和遷移

        總結：

        盡管目前有治療方法，但 PAH 是一種破壞性疾病，其預後比許多癌症都要差，3年生存率為68%至70%。因此，迫切需要新的策略來直接解決作為PAH 基礎的病理性肺血管重塑。當前的 PAH 療法，例如前列環素受體激動劑和內皮素受體拮抗劑，通過對血管平滑肌細胞的影響起到肺血管擴張劑的作用。這些藥物已被證明對 PAH 有效，對運動能力和臨床終點有好處; 然而，很大程度上未知這些藥物的益處在多大程度上與其血管舒張或抗增殖特性相關。在這裏，我們證明了作為血管擴張劑(通過阻斷 G 蛋白介導的信號傳導)同時通過 β-抑製蛋白促進信號傳導的 AT 1 R β-抑製蛋白偏向激動劑沒有有益作用並導致不利的肺血管重塑和與氯沙坦(一種阻斷 G 蛋白和 β-抑製蛋白介導的信號傳導的 AT 1 R 拮抗劑)相比，結局更差。不幸的是，我們無法比較這些藥物對強烈 G 蛋白偏倚的 AT 1 的反應R 激動劑，此時尚未開發。同樣，由於缺乏針對內皮素和前列環素受體的偏向激動劑，目前無法對這些受體進行類似的研究。由於目前沒有描述的內皮素或前列環素受體上的GPCR配體偏向激動劑可以在我們的研究中進行測試，因此我們對當前 PAH 療法的結論有限。然而，我們的研究結果表明，當前 PAH 特異性療法的有益方麵不僅是通過對血管收縮的急性作用但通過它們對肺血管重塑的長期影響。事實上，當前 PAH 療法的有益效果很可能同時作為血管擴張劑和抗增殖劑。

        參考文獻：

        Ma Z, Viswanathan G, Sellig M, Jassal C, Choi I, Garikipati A, Xiong X, Nazo N, Rajagopal S.β-Arrestin-Mediated Angiotensin II Type1Receptor Activation Promotes Pulmonary Vascular Remodeling in Pulmonary Hypertension.JACC Basic Transl Sci. 2021 Nov 22;6(11):854-869. doi: 10.1016/j.jacbts.2021.09.006. PMID: 34869949; PMCID: PMC8617598.