研究背景:

        肺動脈高壓(PAH)是一種致命的心血管疾病，平均生存期僅為2.8年，首年死亡率達15%。該病的高死亡率和缺乏有效治療工具主要源於對其病理生理機製的不完全了解。PAH的組織學特征複雜，但其中的關鍵病理特征涉及肺動脈平滑肌細胞(PASMCs)的過度增殖。在這一過程中，真核啟動因子2α(eIF2α)發揮著重要作用，尤其在缺氧誘導的PAH模型中。然而，eIF2α的上遊調控機製尚不清楚。

        最近的研究表明，RNA的N 6-甲基腺苷酸(m6A)修飾在調控細胞功能和疾病中發揮關鍵作用。這種修飾由一組稱為寫入器的蛋白負責，包括METTL3、METTL14和WTAP。其中，eIF2α mRNA的m6A修飾可能與其在PAH中的表達調控有關。我們的研究目標是探討eIF2α在PAH中的上遊調控機製，特別是其與m6A修飾的關係，以深化對PAH發病機製的理解。

        研究方法:

        為了深入了解eIF2α在PAH中的上遊調控機製以及其與m6A修飾的關係，我們使用了MCT-誘導的PAH大鼠模型。在這個模型中，我們檢測了eIF2α的表達水平，並利用生物信息學工具對其mRNA進行了分析，發現存在m6A修飾位點。我們還使用GSK2606414，一種eIF2α抑製劑，來研究其對eIF2α表達和MCT-PAH大鼠中PASMC增殖的影響。同時，我們對m6A修飾相關酶METTL3、WTAP和YTHDF1的表達進行了分析，以揭示其在調控eIF2α表達中的作用。

        研究結果:

        我們的研究發現，在MCT-誘導的PAH大鼠中，eIF2α顯著上調。通過生物信息學分析，我們確認eIF2α的mRNA上存在m6A修飾位點，同時METTL3、WTAP和YTHDF1的表達水平也上調。GSK2606414作為eIF2α抑製劑，不僅能夠降低eIF2α的表達，還能減輕MCT-PAH大鼠中PASMC的增殖。這些發現提示，在MCT-PAH大鼠中，eIF2α的上調可能通過m6A修飾實現，並涉及METTL3、WTAP和YTHDF1。這一潛在的新機製揭示了eIF2α參與PAH發病機製的新途徑。

        研究結論:

        通過在野百合堿(MCT)誘導的PAH大鼠中的研究，我們發現eIF2α在該模型中顯著上調，並且這一上調是通過mRNA甲基化實現的。進一步的實驗證明，上調的eIF2α促進了PASMC的過度增殖，這是PAH關鍵病理特征之一。通過使用eIF2α抑製劑GSK2606414，我們成功降低了eIF2α的表達，並顯著減輕了MCT-PAH大鼠中PASMC的增殖。

        生物信息學分析揭示了eIF2α mRNA上存在與N 6-甲基腺苷酸(m6A)修飾相同的序列，同時METTL3、WTAP和YTHDF1在MCT-PAH大鼠中的表達上調。這表明eIF2α的上遊調控機製涉及m6A修飾，通過METTL3、WTAP和YTHDF1的介導影響eIF2α的表達。

        因此，我們的研究為PAH的發病機製提供了新的視角，突顯了eIF2α通過m6A修飾的調控在該疾病中的重要性。這一發現為未來開發治療PAH的新方法和藥物提供了潛在的靶點。

        原始出處：

        Zhang J, Huang WQ, Zhang YR, Liang N, Li NP, Tan GK, Gong SX, Wang AP. Upregulation of eIF2α by m6A modification accelerates the proliferation of pulmonary artery smooth muscle cells in MCT-induced pulmonary arterial hypertension rats. J Cardiovasc Transl Res. 2023 Nov 16. doi: 10.1007/s12265-023-10458-7. Epub ahead of print. PMID: 37973667.