前列腺癌是男性第二常見的癌症，也是全球男性癌症死亡的第五大原因。在我國，超過 2/3 的患者初診時已屬於晚期或局部晚期，錯過了最佳治療機會。隨著NGS技術在前列腺癌診療中愈加廣泛的應用，越來越多的患者能夠從前列腺癌精準治療中獲益。此外，NGS檢測對於攜帶胚係基因突變患者家屬腫瘤發生風險的評估也具有重要作用。因此，目前針對前列腺癌，應合理製定個體化治療方案，讓患者最大程度受益。

        針對NGS多基因檢測在前列腺癌中的意義，小編整理了幾個問題：1.前列腺癌患者目前診療現狀如何?2.HRR相關基因突變在前列腺癌患者中的臨床意義?3.其他與前列腺癌發生發展相關的重要信號通路的臨床意義?4.轉移性激素敏感性前列腺癌患者需要進行基因檢測嗎?5.哪些前列腺癌患者需要進行遺傳谘詢，檢測的基因類型包括哪些?

        本期的【繪真有約·大咖答疑】非常榮幸邀請到了大連醫科大學附屬大連市友誼醫院大外科主任兼泌尿外二科主任——江彬教授，針對上述問題做了簡要解答。

        繪真：1.前列腺癌患者精準醫學的現狀如何?

        江彬教授：

        腫瘤的治療達到今天目前的階段，“精準醫學”越來越受到大家的重視。所謂的“精準醫學”它被定義為“基於個體分子特征，對患者進行精確分類(疾病亞型)，同時對特定亞型患者識別其疾病易感性、生物學特征以及對藥物等治療的反應性等，由此可以促使疾病得到更為有效的治療和管理”。可見，分子特征是精準醫學的基石，在疾病管理中具有三大核心價值——提示易感性、生物學行為和治療反應，具體到腫瘤領域可理解為評估遺傳風險、預後預測以及指導治療。前列腺癌是男性最常見的泌尿係統腫瘤之一，盡管其精準治療起步比較晚，近些年來在這方麵取得了巨大進步。一項多中心研究報告顯示，大約 90% 的轉移性去勢抵抗性前列腺癌(mCRPC)患者存在具有臨床意義的基因突變，包括DNA損傷修複、雄激素受體(AR)、磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B(PI3K/AKT)、細胞周期、WNT等多條通路。《中國前列腺癌患者基因檢測專家共識(2020年版)》推薦的檢測基因不僅覆蓋了國內外指南中明確指定的基因，還納入了與在研或已上市藥物敏感性相關的基因，以及文獻報道的具有預後提示意義的基因。基於NGS檢測這些基因變異有助於前列腺癌患者評估遺傳風險、評估預後和製定治療決策。

        繪真：2.HRR相關基因突變在前列腺癌患者中的臨床意義?

        江彬教授：

        DNA損傷修複通路是目前前列腺癌中綜合臨床意義最為強烈的通路，其中DNA雙鏈斷裂(DSB)是最嚴重的DNA損傷，而同源重組修複(HRR)是DSB最保真的修複途徑。HRR以同源DNA序列作為模板合成新的DNA序列，該過程高度保真並需要包括BRCA1/2、ATM、BARD1、BRIP1、CDK12等多種關鍵蛋白的參與。其中 25%-30% 的前列腺癌患者攜帶HRR相關基因突變，檢測出這些基因突變對患者具有重要的臨床意義，其中以最受關注的BRCA1/2基因突變為例，詳細介紹一下具體的臨床意義。BRCA1/2基因突變與前列腺癌患病風險相關：胚係BRCA1/2突變攜帶者發生前列腺癌等多種惡性腫瘤的風險顯著增加。BRCA2胚係突變攜帶者罹患前列腺癌的相對風險度(RR)為 2.5-4.5，55 歲以前患病的RR為 8-23;BRCA1胚係突變攜帶者65歲以前發生前列腺癌的RR為 1.8-3.8。其次，與前列腺癌預後相關：多項研究顯示，攜帶BRCA1/2突變的前列腺癌患者較野生型患者腫瘤侵襲性更強、更易發生轉移，所以預後也更差。還有，它與前列腺癌PARP抑製劑治療療效相關：我們熟知的PROfound研究證實了奧拉帕利對於既往經NHA治療後疾病進展且攜帶BRCA基因突變mCRPC患者的卓越療效，且該適應證也已進入國家醫保目錄。目前，國內外指南和共識一致推薦對所有mCRPC患者均要行包含BRCA1/2在內的HRR基因檢測，以提供遺傳谘詢、預測生存預後並指導奧拉帕利等PARP抑製劑的用藥。

        繪真：3.其他與前列腺癌發生發展相關的重要信號通路的臨床意義?

        江彬教授：

        除了HRR和錯配修複(MMR)等DNA修複通路基因，其他與前列腺癌發生發展相關的重要信號通路包括AR、PI3K/AKT、細胞周期、WNT、MAPK等，相關的基因檢測可為臨床帶來很多重要信息。例如，MMR基因(MSH2、MSH6、PMS2等)缺陷與遺傳性前列腺癌相關，MMR基因突變前列腺癌的臨床和病理學特征更具有侵襲性。dMMR/MSI-H前列腺癌對帕博利珠單抗有較高的敏感性。AR通路中，對於既往接受一線阿比特龍或恩紮盧胺治療並進展的mCRPC患者在準備進行二線治療前行AR-V7的檢測，可以用於幫助指導後續治療方案的選擇，接受二線及以上治療的AR-V7陽性mCRPC患者可能從紫杉醇類化療中獲益。細胞周期通路中，TP53突變是前列腺癌的常見突變，在中國激素敏感前列腺癌中的突變比例是 22.3%，同時常合並其他基因突變，TP53是重要的預後相關生物標誌物，突變提示患者對阿比特龍或恩紮盧胺治療不敏感。RB1是前列腺癌患者預後重要的分子標誌物，RB1基因突變或缺失對mCRPC患者有重要的預後預測價值，與更差的生存期及阿比特龍或恩紮盧胺更短的治療時間有關，同時，RB1缺失可能與CDK4/6抑製劑耐藥有關。因此，針對前列腺癌患者，應盡量選擇NGS大panel檢測，全麵評估預後、指導治療。

        繪真：4.轉移性激素敏感性前列腺癌患者需要進行基因檢測嗎?

        江彬教授：

        絕大多數轉移性前列腺癌患者在初期階段為轉移性激素敏感性前列腺癌(mHSPC)，關於mHSPC的治療近年來有了長足的進展，在基於雄激素剝奪療法(ADT)的基礎上，聯合化療以及各種新型藥物的強化治療逐漸成為主流和研究熱點。盡管這些治療方案延長了晚期前列腺癌患者的生存期，提高了生活質量，但長期持久獲益是有限的，大多數患者會進展為轉移性去勢抵抗性前列腺癌(mCRPC)。目前專家共識建議mHSPC患者治療前考慮接受遺傳谘詢或基因檢測，若經濟條件允許，推薦采用二代測序技術進行體係+胚係突變檢測。另外專家共識建議進行多通路基因檢測，包括DNA損傷修複通路、錯配修複通路及其他預後相關通路等。目前針對mHSPC，尚無獲批靶向治療，mHSPC治療前進行基因檢測的目的主要是遺傳谘詢、預後風險評估和臨床試驗篩選。例如，有研究顯示，HRR基因變異的mHSPC患者發展為mCRPC的時間比HRR基因未變異的患者顯著更短，表明HRR基因變異與mHSPC預後較差相關。因此，mHSPC患者也有必要進行基因檢測，評估遺傳風險和預後，以及指導治療。

        繪真：5.哪些前列腺癌患者需要進行遺傳谘詢，檢測的基因類型包括哪些?

        江彬教授：

        是否適合進行遺傳性前列腺癌的風險評估需要結合前列腺癌患者的家族史、臨床及病理學特征。《2023CSCO前列腺癌診療指南》I級推薦高危、極高危、局部晚期、轉移性前列腺癌伴家族史的患者，或相關證據提示導管內癌、導管腺癌、腺泡腺癌合並篩孔結構改變的患者，需要進行遺傳谘詢。指南I級推薦患者進行同源重組修複基因如BRCA2、BRCA1、ATM、PALB2、CHEK2等，錯配修複基因如MLH1、MSH2、MSH6、PMS2等，以及HOXB13基因的胚係檢測，II級推薦其他DNA修複通路基因如CDK12、RAD51D、ATR、NBN等基因的胚係檢測。上述易感基因胚係突變不僅導致前列腺癌風險升高，還使前列腺癌具有獨特的臨床病理表型，如發病年齡早、家族聚集性、侵襲性強、預後差等。同時上述易感基因胚係突變也是藥物靶點，因此家族遺傳性前列腺癌的臨床管理策略與散發性前列腺癌有較大差異。因此，專家共識推薦使用二代測序方法同時對多個前列腺癌易感基因進行胚係突變檢測。