肝細胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)是最常見的肝髒惡性腫瘤類型。根據最新統計結果，全球每年肝癌新發病例超80萬例，約一半發生在中國。隨著放療技術的進步和高新放療技術在臨床的普及使用，肝細胞癌放療療效以及安全性大幅提高，已是肝癌一線療法。然而，HCC放療後肝內複發及肝內外轉移率仍是肝癌放療亟需解決的重點和難點。放療抵抗是影響肝癌放療療效的關鍵因素。

        近年來研究結果表明，腫瘤幹細胞(cancer stem cells，CSCs)在放療抵抗中發揮重要作用。因此，需要製定有效的治療策略來抑製HCC幹性，從而提高放療敏感性，進一步改善放療後肝癌患者的預後。既往研究表明脂質體可以通過ROS (reactive oxygen species，ROS)刺激產生裂解，並且顯示出良好的藥物遞送特性，因此開發基於天然材料、具有放療響應特性的脂質體對於腫瘤放療部位精準藥物遞送、提升肝癌放療療效具有重要意義。

        近期，中山大學附屬第一醫院彭振維教授/陳勇教授和南方醫科大學於夢副教授團隊製備了一種放療響應脂質體，為治療幹性增加導致的放射抵抗型HCC提供了思路。首先通過反複放療誘導耐藥性，來建立放療抵抗的HCC細胞係和腫瘤模型，對其相關蛋白及RNA水平進行檢測，發現放療抵抗的HCC細胞係幹細胞特性增強，是造成放療抵抗的主要途徑，也是導致放療後殘餘HCC組織具有更高的腫瘤複發和轉移傾向的重要原因。經過對耐藥機製的進一步探索，我們發現癌基因BMI1的表達在放射治療抵抗的HCC患者或動物中均顯著上調，而其在放射敏感細胞中的表達則明顯降低，提示BMI1是參與形成HCC放射抵抗和不良預後的關鍵基因。為了解決這一問題，該團隊設計開發了一種X-射線敏感的響應釋藥脂質體LP(PTC-209)，負載BMI1選擇性抑製劑PTC-209，並在暴露於放療過程產生的ROS環境中響應釋放藥物。所釋放的PTC-209選擇性阻斷BMI1通路，通過抑製放療期間電離誘導的幹性上調來恢複HCC放射敏感性，從而有效抑製腫瘤進展並避免複發風險。LP(PTC-209)的抗腫瘤作用在放療敏感和放療抵抗的HCC動物模型中分別得到充分證實。該研究為通過抑製幹性克服HCC放療抵抗提供了重要思路。

        相關工作由中山大學附屬第一醫院彭振維教授、陳勇教授和南方醫科大學於夢副教授團隊共同完成，並以“BMI1 Silencing Liposomes Suppress Postradiotherapy Cancer Stemness against Radioresistant Hepatocellular Carcinoma”為題發表在ACS Nano上。中山大學附屬第一醫院博士研究生朱美豔、中山大學附屬第一醫院科研助理範浩楠、南方醫科大學博士研究生鄧君琳為本文共同第一作者。

        中山大學附屬第一醫院彭振維：醫學博士、主任醫師、博士生導師、博士後合作導師、哈佛醫學院博士後，從事惡性腫瘤的綜合診療工作十餘年，擅長肝癌、膽胰惡性腫瘤的放化療、靶向藥物治療、生物免疫治療及微創介入治療。發表SCI學術論文60餘篇，包括JCO、J Hepatol、Hepatology、Radiology等頂尖雜誌，被引超過4900次 多項學術成果被國內外權威指南引用並改變指南。2019入選國家級青年人才、2020入選廣東省傑出青年醫學人才、2019、2023連續兩次入選廣州中青年實力醫生、2014年獲得珠江科技新星稱號。作為骨幹兩次獲廣東省自然科技進步一等獎。

        中山大學附屬第一醫院陳勇：主任醫師、博士生導師、博士後合作導師，1987年畢業於中山醫科大學，從事腫瘤放療領域近三十年，是資深臨床放射治療學專家。擅長頭頸部腫瘤(包括鼻咽癌、喉癌、下咽癌等)以及前列腺癌等多種惡性腫瘤的診斷、化學治療和放射治療為主的腫瘤綜合治療。

        南方醫科大學藥學院於夢：副教授、碩士生導師，法國國家科學研究中心/巴黎高等師範學校訪問學者，近年來專注於可調控病灶微環境的智能藥物遞送體係的開發。主持國家、省、市級自然科學基金和南方醫科大學高層次人才培育項目等多項，在ACS Nano、Advanced Science、Biomaterials、Bioactive Materials、Nano Letters等期刊上發表研究論文40餘篇，H因子為28。擔任SCI雜誌Asian Journal of Pharmaceutical Sciences和Chinese Chemical Letters的青年編委，廣東省精準醫學應用學會分子影像分會常務委員。

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        https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.3c04636