翁心華

　　口服核苷（酸）類藥物（NA）的問世為慢性乙型肝炎（CHB）的治療帶來了裏程碑式的重大進步。NA可有效抑製CHB患者體內的乙型肝炎病毒（HBV）DNA複製，從而延緩、阻斷甚至逆轉疾病進展。

　　2011年CHB領域最引人注目的事件莫過於2010版中國《慢性乙肝防治指南》（簡稱新版指南）的發布。新版指南緊跟5年來CHB治療領域重大進展，並充分考慮了我國國情，從流行病學到診斷、治療進行了重要更新。亞太肝髒研究學會（APASL）、歐洲肝髒研究學會（EASL）和美國肝病研究學會（AASLD）等學會年會和在專業雜誌上報道的新研究則為CHB抗病毒治療的藥物選擇提供了全新的有力證據。2011年歲末，我們特邀中華傳染病學會名譽主任委員、《中華傳染病雜誌》總編輯、複旦大學附屬華山醫院翁心華教授就2011年CHB抗病毒治療熱點問題及相關進展進行全麵梳理和盤點。

　　新版指南更新要點回顧

　　總體治療目標

　　新版指南在 “CHB治療的總體目標”中，刪除了2005年的指南中“或消除”的字樣，強調“最大限度地長期抑製HBV，減輕肝細胞炎症壞死及肝纖維化，延緩和減少肝髒失代償、肝硬化、肝癌及其並發症的發生”，從而“改善生活質量和延長存活時間”。

　　更現實的治療目標表明了CHB管理模式已從短期管理轉變為長期管理，基於全程有效管理這一基本出發點來選擇治療藥物已成為取得長期治療成功的關鍵。

　　抗病毒治療的適應證、療程和停藥標準

　　治療適應證放寬 新版指南指出，抗病毒治療的適應證為，對乙肝e抗原（HBeAg）陽性和陰性者，HBV DNA分別≥105 copies/ml（相當於20000 IU/ml）和104 copies/ml（相當於2000 IU/ml），且丙氨酸氨基轉移酶（ALT）≥2倍正常值上限（ULN）；如ALT＜2×ULN，但諾德爾（Knodell）肝組織學活動指數（HAI）評分≥4或炎症壞死評分≥G2，或纖維化評分≥S2者。如用幹擾素（IFN）治療，ALT應≤10×ULN，總膽紅素應＜2×ULN。

　　新版指南同時指出，對持續HBV DNA陽性、未能達到上述治療標準者，如符合以下條件，亦應考慮給予抗病毒治療。① ALT超過ULN（但＜2×ULN）、年齡＞ 40歲；② 對ALT持續正常但＞40歲者應密切隨訪，強烈建議進行肝活檢，肝組織學檢查顯示Knodell HAI≥4，或炎症壞死≥G2，或纖維化≥S2者；③ 動態觀察發現有疾病進展的證據（如脾髒進行性增大）者。

　　對肝硬化患者，新版指南的治療適應證明顯放寬。對代償期肝硬化，與2005版的指南相比，HBeAg陽性和陰性患者開始治療的HBV DNA水平分別下降一個對數級，即HBV DNA分別 ≥104 copies/ml 和103 copies/ml、ALT正常或升高即可進行治療; 對失代償期肝硬化患者，隻要能檢出HBV DNA，不論ALT或天冬氨酸氨基轉移酶（AST）是否升高，都建議應用NA抗病毒治療。這一更新更加突出了抗病毒治療對肝硬化患者的重要性。

　　更注重長期治療 新版指南在療程和停藥標準方麵的推薦意見更加體現了對長期治療的重視，強調長期治療、延長治療時間可降低複發風險，同時可獲得更多的生化學、病毒學和組織學益處。

　　對HBeAg陽性CHB患者，在達到HBV DNA低於檢測下限、ALT複常、HBeAg 血清學轉換後再鞏固至少1年（經過至少2次複查，每次間隔6個月）仍保持不變且總療程至少已達2年者，可考慮停藥，並強調延長療程可減少複發。

　　對HBeAg陰性CHB患者，在HBV DNA低於檢測下限、ALT複常至少再鞏固1年半（經過至少3次複查，每次間隔6個月）仍保持不變，且總療程至少已達到2年半者，可考慮停藥。同時也強調，因停藥後複發率較高，可以延長療程。對代償期肝硬化患者，強調應長期服藥，停藥標準尚不明確。而對失代償期肝硬化患者，更明確提出因停藥後易複發，因此不能隨便停藥。

　　強調初始宜選擇強效低耐藥藥物

　　在EASL和AASLD指南中，強效、高耐藥基因屏障的藥物如ETV和替諾福韋（TDF）被作為一線治療推薦。新版指南雖未對藥物給出明確的一線或二線推薦，但基於長期治療和耐藥管理的要求，在多處均明確強調，“最好選用耐藥發生率低的NA治療”，尤其是需要長期治療的HBeAg陰性CHB和肝硬化患者。

　　“NA耐藥的預防和治療”是新版指南新增的內容，充分體現了對耐藥的重視。其中特別強調應“謹慎選擇NA”，指出，“如條件允許，開始治療時宜選用抗病毒作用強和耐藥發生率低的藥物”，充分彰顯了重在預防的耐藥管理理念。

　　新版指南援引了多項臨床研究數據。恩替卡韋（博路定，ETV）無論在抗病毒療效、耐藥發生和組織學獲益方麵，都完全契合指南對抗病毒藥物的推薦要求，不失為CHB患者初治的良好選擇。如，對HBeAg陽性CHB患者，ETV治療48周時，HBV DNA降至300 copies/ml以下者為67%，ALT複常率為68%，有肝組織學改善者為72%，HBeAg血清轉換率為21%。對HBeAg陰性患者，ETV治療48周時HBV DNA降至300 copies/ml以下者為90%，ALT複常率為78%，肝組織學改善率為70%。新版指南引用的日本研究顯示，ETV的3年累計耐藥率為1.7%~3.3%。ETV全球注冊研究的6年累計耐藥發生率僅為1.2%。