每個人的身體內部都有一支隸屬於我們個人的專屬軍隊——免疫細胞，為保衛我們的健康衝鋒陷陣，萬死不辭。在眾多免疫細胞中，T細胞是不可或缺的一員大將。但T細胞也有累了的時候，我們如何理解“T細胞耗竭”?

        我們通常所說的T 細胞耗竭(T cell exhaustion)就是指，因長期慢性感染或癌症，導致患者體內T細胞功能喪失的情況。由於長期暴露於持續性抗原或慢性炎症，T細胞逐漸失去效應功能，記憶T細胞特征也開始缺失。

        T細胞耗竭是可以逆轉的，至少可以部分逆轉，主要是通過阻止PD-1之類的抑製性通路。

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        T細胞耗竭基本概念

        抗原的持續作用於T細胞耗竭

        T細胞耗竭與抗原的持續驅動作用息息相關。感染後，初始T細胞經過抗原、共刺激和炎症激活，以指數方式增殖形成效應T細胞亞群。

        在急性感染或接種疫苗時，當炎症消退或抗原清除後，某些效應T細胞會分化成功能性記憶T細胞，其可產生細胞因子(如IFN-γ、TNF和IL-2等)，如同身經百戰的老兵，繼續巡邏在身體內。如果後續發生感染，很快產生強烈的免疫反應。

        在慢性感染或癌症期間，由於長期暴露於持續性抗原和炎症，T細胞受到持續刺激，精疲力竭的效應T細胞逐漸失去效應功能，記憶T細胞特征也開始缺失，T細胞耗竭發生了。

        耗竭T細胞(發生耗竭的T細胞)在功能上有別於效應T細胞和記憶T細胞，其特點是效應功能喪失，抑製性受體(IRS)表達增高且持續，表觀遺傳和轉錄譜改變，代謝方式改變。T細胞衰竭是癌症病人免疫功能障礙主要因素之一。

        T細胞是否會發生耗竭，主要受表達的抑製性受體(IRS)的水平和數量的影響，而免疫檢查點抑製劑可以部分逆轉T細胞耗竭狀態。此外，抗原刺激的強度和感染持續時間也是重要因素。

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        T細胞耗竭的機製概覽

        T細胞耗竭的機製概覽

        關於T細胞耗竭的途徑可以分為三大類：

        (1)細胞間的信號(T細胞受體接合時間延長、共刺激和/或共抑製信號)

        (2)可溶性細胞因子(炎症因子產生過量，包括IFN、IL-10、TGFβ-等)

        (3)微環境影響(趨化因子受體、粘附分子和營養受體的表達水平變化所驅動)

        微環境影響可能包括組織分布和/或遷移模式改變，並導致感應氧張力的途徑(腫瘤抑製因子和/或缺氧誘導因子途徑)、pH和營養水平改變。組織破壞和淋巴組織改變可能起主要作用。

        引起T細胞耗竭的原因可能是其他免疫細胞和基質細胞，除了CD8+T細胞耗竭參與已被證實，其他細胞包括：CD4+T細胞、NK細胞、抗原呈遞細胞(APC)、B細胞和調節細胞(例如骨髓來源的抑製細胞和調節性T細胞)。

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        T細胞耗竭的調控因素

        慢性感染或癌症的一個關鍵特征：由於長期暴露於持續性抗原和炎症，T細胞受到持續刺激。效應T細胞失去效應功能，記憶T細胞特征缺失。造成T細胞耗竭主要原因是：T細胞功能缺陷(免疫異型性受體表達增加，如PD-1、CTLA4、TIM-3)，可溶性免疫抑製因子(如IL-10、IL-35增加)，與其他免疫細胞的互動(如Treg細胞的抑製活性)，共同造成了T細胞耗竭狀態。

        新的證據也表明：耗竭T細胞表現出明顯的表觀遺傳特征，這可能導致對免疫治療的不良反應。抑製性受體表達增加是造成T細胞耗竭的主要原因，而免疫檢查點抑製劑可以部分逆轉T細胞耗竭狀態。

        ▉PD-1/PD-LI

        PD-1表達於 T細胞、B細胞、NK細胞、單核細胞和DC細胞表麵;PD-L表達於造血細胞、非造血細胞和腫瘤細胞表麵;由PD-1介導信號通路是CD8+T細胞耗竭的負向信號調控通路;

        PD-1/PD-L1相互作用可誘導下遊酪氨酸激酶(SYK)和磷酸酰基醇-3 激酶(PI3K)磷酸化，從而抑製下遊信號傳導和T細胞的生物學功能，從而促進T細胞耗竭和凋亡;促進Treg細胞增殖和免疫抑製作用，抑製NK細胞和B細胞作用。

        ▉PD-1/CTLA-4

        CTLA-4是CD28蛋白家族的一種抑製受體，表達於T細胞表麵，可與CD28競爭性結合配體CD80/CD86發揮抑製IL-2產生的作用，從而抑製T細胞功能;CTLA-4激活磷脂酰肌醇激酶-3(PI3-K)，造成T細胞功能喪失;CTLA-4結合TCR，導致條件性T細胞擴增，並將天然CD4+CD25+T細胞轉為Treg，從而抑製效應T細胞。

        ▉TIM-3

        TIM-3是TIM家族成員，選擇性地表達在Th1、Th17、Treg、DC、單核細胞、肥大細胞、NK、TIL等細胞;當TIM3與其配體Galectin-9 結合，可抑製Th1 和Th17 擴增,促進Th1凋亡、CD8+T細胞功能耗竭，誘導MDSC大量擴增，從而直接/間接地促進外周免疫耐受，抑製機體抗腫瘤免疫。

        ▉IL-10

        IL-10常與減弱T細胞活化有關，阻斷IL-10可預防和/或逆轉 T 細胞耗竭。DC細胞、B細胞、單核細胞、CD8+T細胞和非調節性CD4+T細胞都能產生IL-10。IL-10的作用可直接作用於T細胞，也可通過APC間接作用於T細胞，或兩者兼有。

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        如何遏製T細胞耗竭

        ▉免疫檢查點抑製劑可逆轉T細胞耗竭狀態

        耗竭T細胞表達免疫抑製性受體，免疫檢查點抑製劑可以阻斷這些信號，逆轉耗竭的T細胞，恢複腫瘤微環境腫瘤浸潤T細胞(TIL)功能。

        ▉免疫聯合療法可增強療效

        T細胞耗竭的主要原因為免疫抑製性受體表達增加，如PD-1、CTLA-4、Tim-3等，聯合受體抑製劑治療可以增強免疫治療效果。

        免疫聯合療法部分臨床試驗

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        文末的話

        T細胞衰竭機製複雜，因素眾多。根本原因還是抗原和炎症長期刺激 T 細胞，T細胞厭倦了這樣的生活，開始躺平，不願意搭理這些抗原或炎症，效應T細胞不再效應，記憶T細胞也不再記憶。

        其實，人何嚐不是如此。當你長期處於焦慮狀態，體內源源不斷給你提供免疫抑製劑和神經抑製劑，你的免疫係統和神經係統將持續低下(雖然我無法證實這件事)。耗竭的T細胞就是榜樣!不管怎麼說，人還是要盡量開心一點，遠離焦慮!

        參考文獻：

        http://www.bloodjournal.org/ThorstenZenz

        Annu. Rev. Immunol. 2019. 37:457–95

        Nature Reviews Clinical Oncology, 2016, 13(4):202-203.

        Nat Immunol.2013 Dec;14(12):1212-8.

        Nat Metab2,1001–1012(2020).

        Annu Rev Immunol.2019 Apr 26;37:457-495.