結直腸癌是全球第二常見的癌症，大約40%的病例表現為新發轉移性結直腸癌。轉移性結直腸癌的特征在於特殊驅動基因組突變包括BRAF、KRAS和TP53基因突變，KRAS突變與多種下遊途徑的組成性激活有關。KRAS G12C突變見於約3%~4%的轉移性結直腸癌，對一線化療反應持續時間更短相關，臨床預後較差。

        KRAS G12C抑製劑單藥治療的療效較弱。近期發表在NEJM雜誌的一項研究，將KRAS G12C抑製劑索托拉西布(sotorasib)與表皮生長因子受體(EGFR)抑製劑帕尼單抗(panitumumab)聯合治療可能是有效策略。

        在這項3期、多中心、開放標簽、隨機試驗中，研究人員將既往未接受過KRAS G12C抑製劑治療的KRASG12C突變化療難治性轉移性結直腸癌患者分成三組，分別接受960 mg索托拉西布聯合帕尼單抗治療(n=53)，240 mg索托拉西布聯合帕尼單抗治療(n=53)或者研究者選擇的曲氟尿苷替匹嘧啶或瑞戈非尼治療(標準治療;n=54)。主要終點是通過盲法獨立集中審核方式判定的無進展生存期。關鍵次要終點是總生存期和客觀緩解。

        結果顯示，經過中位7.8個月隨訪，960 mg索托拉西布+帕尼單抗組和240 mg索托拉西布+帕尼單抗組的中位無進展生存期分別為5.6個月和3.9個月，而標準治療組為2.2個月。

        與標準治療組相比，960 mg索托拉西布+帕尼單抗組的疾病進展或死亡風險比為0.49(95% CI，0.30~0.80;P=0.006)，240 mg索托拉西布+帕尼單抗組的風險比為0.58(95% CI，0.36~0.93;P=0.03)。960 mg索托拉西布+帕尼單抗組和240 mg索托拉西布+帕尼單抗組和標準治療組的客觀緩解率分別為26.4%(95% CI，15.3~40.3)和5.7%(95% CI，1.2~15.7)和0%(95% CI，0.0~6.6)。

        在安全性方麵，三組分別有35.8%、30.2%和43.1%的患者發生3級或更高級別的治療相關不良事件。皮膚相關毒性作用和低鎂血症是索托拉西布+帕尼單抗組最常見的不良事件。

        綜上，在這項研究中，與標準治療相比，兩種劑量的索托拉西布聯合帕尼單抗均延長了無進展生存期。毒性作用與兩種藥物單藥治療的預期情況相符，但因此停止治療的患者很少。盡管KRASG12C突變僅占一小部分轉移性結直腸癌患者，考慮到總患病群體及其難治性，開展更加有效且安全的臨床研究仍是十分必要的。

        原始出處

        Fakih MG, Salvatore L, Esaki T, Modest DP, Lopez-Bravo DP, Taieb J, Karamouzis MV, Ruiz-Garcia E, Kim TW, Kuboki Y, Meriggi F, Cunningham D, Yeh KH, Chan E, Chao J, Saportas Y, Tran Q, Cremolini C, Pietrantonio F. Sotorasib plus Panitumumab in Refractory Colorectal Cancer with MutatedKRASG12C. N Engl J Med. 2023 Oct 22. doi: 10.1056/NEJMoa2308795. Epub ahead of print. PMID: 37870968.