Claudin(CLDN)是正常組織緊密連接中重要的一種蛋白質，CLDN 18是CLDN家族的重要成員，有CLDN18.1和CLDN18.2兩種異構體。

        在胰腺癌、胃癌等多種惡性腫瘤中，Claudin18.2呈現高表達的特征，因此Claudin18.2是開發治療性抗體極具潛力的新靶點。

        胰腺癌是最致命的惡性腫瘤之一，嚴重地威脅人類健康和生命。鑒於胰腺癌的無症狀性以及特殊的解剖位置，因此被認為是“沉默的殺手”。2020年，全球新發病例逾49萬例、死亡病例逾46萬例[1]，預計在未來10年胰腺癌將成為發達國家癌症死亡的第二大原因[2]。在中國，2020年新發胰腺癌病例數為124994例，占據全球新發病例的25%[3]。隨著人口增長、老齡化進程加速及西方化生活方式的普及，胰腺癌的發病率預計在未來幾年仍將上升。

01

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腫瘤新靶點Claudin18.2

        Claudins 是正常組織緊密連接中重要的一種蛋白質，參與上皮和表皮緊密連接蛋白的形成[4]，於1998年由日本京都大學的研究人員Mikio Furuse和Shoichiro Tsukita首次發現並加以命名，“Claudin”來源於拉丁語“claudere(關閉)”，表明了這些蛋白質的屏障作用[5]。

        Claudin-18的亞型2(CLDN18.2)被認為是一種細胞膜分子並且是治療類抗體開發中的潛在新靶點[6-7]。CLDN18.2在正常組織中的表達嚴格局限於胃黏膜的緊密連接中，因此被掩蓋於超分子複合體中並且多數無法被靜脈注射進來的抗體所接觸。但在細胞惡性轉化後，細胞極性的改變使CLDN18.2的表位暴露於細胞表麵從而能被抗體靶向。CLDN18.2在多種人類腫瘤中表達，是胃和胰腺癌的主要亞型[8]，50%至70%的胰腺癌顯示CLDN18.2顯著表達。在胰腺腺癌的淋巴結轉移瘤和肝髒遠處轉移瘤中也觀察到CLDN18.2表達[8-12]。

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胃癌治療進展突出

CLDN18.2成為消化道腫瘤最受關注靶點之一

        Zolbetuximab是第一個進入臨床研究階段的針對CLDN18.2的藥物，作為高度純化的基因工程嵌合抗體，靶向緊密連接分子，在腫瘤細胞表麵與CLDN18.2特異結合，從而引發抗體依賴性細胞毒性(ADCC)、補體依賴性細胞毒性(CDC)，凋亡和抑製腫瘤細胞增殖[13-15]。前期研究結果表明，注射Zolbetuximab後14天的患者外周血單核細胞(FcR+免疫效應器的來源)可以對CLDN18.2陽性NUGC-4人胃癌細胞進行Zolbetuximab劑量依賴的裂解[14]，並且有預臨床數據證明Zolbetuximab和細胞毒性藥物具有顯著的協同治療作用[15]。

        2016美國臨床腫瘤學會(ASCO)年會上以LBA(Late-breaking Abstract)形式發布了CLDN18.2靶向單抗Zolbetuximab(當時還被稱為IMAB362)的2b期臨床試驗FAST(NCT01630083)結果，成為當年會上最大的黑馬。納入研究的不可手術局部進展/複發轉移胃癌和GEJ 患者，隨機接受EOX(表柔比星、奧沙利鉑和卡培他濱)或EOX聯合IMAB362治療。數據顯示，在EOX的基礎上加用Zolbetuximab後，中位總生存(OS)延長近5個月，EOX +IMAB362(Zolbetuximab 800/600 mg/m2)組為13.0個月(95% CI：9.7，18.7)，而EOX單藥組為8.3個月(95% CI：6.9，10.2)。EOX +IMAB362組的OS較EOX單藥組出現統計學顯著性延長(HR：0.55，P<0.0005)。結果表明，將Zolbetuximab加入一線化療後可以顯著提高無進展生存期、生存時間和客觀緩解率，並且耐受性良好、毒性可控[16]。2021年ASCO大會上公布了另一項Ⅱ期研究ILUSTRO結果(NCT03505320)，一線晚期或轉移性GC/GEJ的小隊列研究中，中位無進展生存期為13.7個月，客觀緩解率為63.2%，疾病控製率89.5%[17]。

        優異的臨床數據促成了CLDN18.2靶標藥物的開發熱潮，全球範圍內目前有超過40個靶向CLDN18.2的藥物處於臨床開發階段。其他以CLDN18.2為靶點的藥物，如單抗及CAR-T類藥物也在近期公布了其在消化道腫瘤的Ⅰ期研究的結果[18-19]。

03

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胰腺癌的臨床治療手段匱乏

患者需求遠未得到滿足

        作為最凶險、最致命的惡性腫瘤之一，胰腺癌的臨床治療一直沒有出現突破性的進展。在過去十幾年中，胰腺癌患者的5年生存率並沒有得到顯著提升，僅為9.9%[20]。目前針對胰腺癌的治療方案有限，晚期胰腺癌患者中位總生存期(mOS)不足1年[21]，存在諸多未被滿足的臨床需求，亟待新靶點新療法為患者帶來新的治療選擇。

        聯合化療仍然是目前的標準治療。白蛋白紫杉醇(Nab-P)聯合吉西他濱(GEM; AG方案)是晚期胰腺癌常用的一線治療方案，在Ⅲ期研究(MPACT)中，Nab-P + GEM組的中位總生存mOS為8.5個月，GEM組為6.7個月(HR，0.72;95% CI：0.62，0.83;P<0.001)[22]。既往臨床表明，與吉西他濱相比，FOLFIRINOX(奧沙利鉑+伊立替康+亞葉酸鈣+5-氟尿嘧啶)方案進行6個月的化療可以延長患者的無進展生存期和總生存期，然而FOLFIRINOX方案給患者帶來的獲益較為有限，引起的不良反應使得許多患者無法接受該方案[23]。

        免疫治療是當前腫瘤治療最熱門、發展最迅速的領域，免疫療法對一些腫瘤已顯示出一定的療效，但在胰腺癌中尚未獲得類似的積極結果。大部分Ⅰ/Ⅱ期免疫抑製劑單藥研究均以失敗告終[24-25]。2021年ASCO-GI報告的CCTG PA.7研究顯示，AG聯合雙免疫治療(Durvalumab和Tremelimumab)相較於AG化療主要研究終點OS無統計學差異(9.8個月vs8.8個月，P=0.72)[26]。隨著基因檢測技術的快速發展及廣泛應用，越來越多的分子靶向藥物被開發和用於臨床，然而分子靶向治療在胰腺癌中的應用卻一直舉步維艱。

        2019年ASCO年會公布了PARP抑製劑奧拉帕利Ⅲ期研究結果，以鉑類藥物為基礎進行一線化療且腫瘤無進展的轉移性胰腺癌患者，接受奧拉帕利維持治療組的中位無進展生存期明顯優於安慰劑組(7.4個月vs 3.8個月，P=0.004)，但總生存並無統計學差異[27]。

04

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CLDN 18.2為胰腺癌患者點亮新的希望

        全球範圍內針對CLDN18.2展開的研發競爭和角逐，為患者帶來的是不斷湧現的新藥，以及治療疾病的新希望。

        2022年ASCO大會期間,安斯泰來公布了Zolbetuximab在晚期胰腺癌的研究摘要。這是一項評估Zolbetuximab(IMAB362)聯合白蛋白紫杉醇和吉西他濱(Nab-P + GEM)一線治療CLDN18.2陽性轉移性胰腺腺癌受試者的有效性和安全性的Ⅱ期、開放性、隨機研究，入組患者將隨機給予Zolbetuximab聯合Nab-P + GEM治療或Nab-P + GEM治療，主要研究終點為患者的總生存及安全性、耐受性(登記號CTR20220914/NCT03816163)[28]。該項研究目前全球同步入組中，期待該項正在進行的胰腺癌研究能為晚期胰腺癌患者帶來新的希望，也相信隨著多種治療方案的全麵布局和廣泛開花，胰腺癌的治療必將迎來春天。

        參考文獻:

        1.Sung H, Ferlay J, Siegel R, et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries.CA CANCER J CLIN 2021;71:209–249.

        2.SIEGEL R L, MILLER K D, FUCHS H E, et al. Cancer statistics, 2021[J]. CA Cancer J Clin, 2021, 71(1): 7-33.

        3.Ferlay J, Ervik M, Lam F, Colombet M, Mery L, Piñeros M et al. Global Cancer Observatory:Cancer Today. Lyon, France:International Agency for Research on Cancer. 2020. https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/populations/160-china-fact-sheets.pdf (accessed 27 Aug 2021).

        4.. Niimi T, Nagashima K, Ward JM, et al. Claudin-18, a novel downstream target gene for the T/EBP/NKX2.1 homeodomain transcription factor,encodes lung- and stomach-specific isoforms through alternative splicing. Mol Cell Biol. 2001;21(21):7380-7390.

        5.Furuse M, Fujita K, Hiiragi T, et al. Claudin-1 and -2: Novel Integral Membrane Proteins Localizing at Tight Junctions with No Sequence Similarity to Occludin. J Cell Biol(1998) 141 (7): 1539–1550.

        6.Ding L, Lu Z, Lu Q, et al. The claudin family of proteins in human malignancy: a clinical perspective. Cancer Manag Res. 2013;5:367–375.

        7.Sahin U, Koslowski M, Dhaene K, et al. Claudin-18 splice variant 2 is a pan-cancer target suitable for therapeutic antibody development. Clin Cancer Res. 2008;14:7624–7634.

        8.Lee JH, Kim KS, Kim TJ, Hong SP, Song SY, Chung JB, et al. Immunohistochemical analysis of claudin expression in pancreatic cystic tumors. Oncol Rep. 2011;25:971-78.

        9.Woll S, Schlitter AM, Dhaene K, Roller M, Esposito I, Sahin U, et al. Claudin 18.2 is a target for IMAB362 antibody in pancreatic neoplasms. Int. J. Cancer. 2014;134:731-39.

        10.Sanada Y, Hirose Y, Osada S, Tanaka Y, Takahashi T, Yamaguchi K, et al. Immunohistochemical study of claudin 18 involvement in intestinal differentiation during the progression of intraductal papillary mucinous neoplasm. Anticancer Res. 2010;30:2995-3003.

        11.Karanjawala ZE, Illei PB, Ashfaq R, Infante JR, Murphy K, Pandey A, et al. New markers of pancreatic cancer identified through differential gene expression analyses:claudin 18 and annexin A8. Am J Surg Pathol. 2008;32:188-196.

        12.Sahin U, Koslowski M, Dhaene K, Usener D, Brandenburg G, Seitz G, et al. Claudin-18 splice variant 2 is a pan-cancer target suitable for therapeutic antibody development. Clin Cancer Res. 2008;14(23):7624-34.

        13.Minacht-Kraus R, Kreuzberg M, Utsch M, et al. Preclinical characterization of IMAB362 for the treatment of gastric carcinoma. Ann Oncol. 2017;28: Poster 378P.

        14.Sahin U, Schuler M, Richly H, et al. A phase I dose-escalation study of IMAB362 (Zolbetuximab) in patients with advanced gastric and gastro-oesophageal junction cancer. Eur J Cancer. 2018;100:17–26.

        15.Türeci ., Mitnacht-Kraus R, W.ll S, et al. Characterization of zolbetuximab in pancreatic cancer models. OncoImmunology. 2018:1-10

        16.U Sahin1,Ö Türeci2,G Manikhas, et al. FAST: a randomised phase II study of zolbetuximab (IMAB362) plus EOX versus EOX alone for first-line treatment of advanced CLDN18.2-positive gastric and gastro-oesophageal adenocarcinoma. Ann Oncol.2021 May;32(5):609-619.

        17.Klempner SJ, Lee KW, Metges JP, et al. Phase 2 Study of Zolbetuximab Plus mFOLFOX6 in Claudin 18.2–Positive Locally Advanced or Metastatic Gastric or Gastroesophageal Junction Adenocarcinoma (G/GEJ): ILUSTRO Cohort 2. 2021 ASCO. Abstract #337151.

        18.QiC,Qin Y, Liu D, et al. CLDN 18.2-targeted CAR-T cell therapy(CT041) in patients with cancers of the digestive system. 2021 ESMO. 1372 oral.

        19.Gong J, Li N, Guo W, et al. A phase I study of TST001, a high affinity humanized anti-CLDN18.2 monoclonal antibody, in combination with capecitabine and oxaliplatin (CAPOX) as a first-line treatment of advanced G/GEJ cancer.2022 ASCO. Abstract 4062.

        20.SUN D, CAO M, LI H, et al. Cancer burden and trends in China: a review and comparison with Japan and South Korea[J].Chin J Cancer Res, 2020, 32(2): 129-139.

        21.Conroy T, Desseigne F, Ychou M, Bouché O, Guimbaud R, Bécouarn Y, et al. FOLFIRINOX versus gemcitabine for metastatic pancreatic cancer. N Engl J Med. 2011;364(19):1817-25.

        22.Von Hoff DD, Ervin T, Arena FP, et al. Increased Survival in Pancreatic Cancer with nab-Paclitaxel plus Gemcitabine. N Engl J Med. 2013 Oct 31;369(18):1691-703.

        23.Conroy T, Desseigne F, Ychou M, et al. FOLFIRINOX versus gemcitabine for meta static pancreatic cancer. N Engl J Med 2011;364:1817-25.

        24.Royal RE, Levy C, Turner K, Mathur A, Hughes M, Kammula US, et al. Phase 2 trial f single agent Ipilimumab (anti-CTLA-4) for locally advanced or metastatic pancreatic adenocarcinoma. J Immunother 2010;33: 828-33.

        25.AstraZeneca. Study of Tremelimumab in Patients With Advanced Solid Tumors.https://clinicaltrials.gov/show/NCT02527434; 2015.

        26.Daniel John Renouf, Jonathan M. Loree, Jennifer J. Knox,et al. Predictive value of plasma tumor mutation burden (TMB) in the CCTG PA.7 trial: Gemcitabine (GEM) and nab-paclitaxel (Nab-P) vs. GEM, nab-P, durvalumab (D) and tremelimumab (T) as first line therapy in metastatic pancreatic ductal adenocarcinoma (mPDAC).2021ASCO-GI Abstract 411.

        27.Golan T, Hammel P, Reni M,et al. Maintenance Olaparib for Germline BRCA-Mutated Metastatic Pancreatic Cancer. N Engl J Med. 2019 Jul 25;381(4):317-327.

        28.Park W, O’Reilly EM, Furuse J, et al. Zolbetuximab plus gemcitabine and nab-paclitaxel (GN) in first-line treatment of claudin 18.2-positive metastatic pancreatic cancer (mPC): Phase 2, open-label, randomized study.2022ASCO. Abstract TPS4186.