從大會研究看前列腺癌核素診療技術的發展

        作者 | 劉辰 盛錫楠(北京大學腫瘤醫院)

        近年來，前列腺癌核素診療技術快速發展，不僅鐳-223核素治療被批準用於臨床治療，而且相應的核素也不斷被應用於臨床診斷，特別是重組人前列腺特異性膜抗原(PSMA)技術，已成為前列腺癌治療核素診療領域一項重要技術。

        大會研究介紹

        本次大會，有兩項PSMA相關的研究進展。

        一項是68Ga-PSMA-PET對製定前列腺癌患者放療計劃的影響，考慮該檢查的敏感性與特異性，其對前列腺癌分期和對患者放療計劃的影響尚缺乏大宗研究報道。該研究收集了66例已行68Ga-PSMA-PET的初診前列腺癌患者的資料，同期行核素骨掃描、腹部磁共振成像(MRI)(52例，79%)、胸腹部CT(14例，21%)等檢查。將患者影像資料彙總後重新閱片分期，並根據新的分期結果製定後續放療計劃。對比68Ga-PSMA-PET納入分期標準後的變化，以及對放療計劃製定的影響。

        結果顯示，共27例患者(41%)改變分期，其中8例(12%)分期降低，11例(17%)分期升高，8例(12%)新發現遠處轉移;放療方麵，9例患者(14%)放療野改變，6例患者(9%)因新發現遠處轉移取消放療。

        因此，將PSMA-PET引入前列腺癌的分期標準常常會改變患者的初始分期，需關注分期較晚和療前的前列腺特異抗原(PSA)值較高的患者的放療計劃是否需做出相應的改變。

        另外一項研究涉及核素標記抗體，已有一係列小樣本研究證實，177Lu-PSMA-617放射性免疫治療對轉移性去勢抵抗性前列腺癌患者具有良好的療效及耐受性。該研究收錄了德國12個中心的145例轉移性去勢抵抗性前列腺癌(mCRPC)患者，至少接受過一次177Lu-PSMA-617治療，通常治療共計4周期(劑量範圍2-8GBq)。

        結果顯示，研究共完成248個治療周期，共99例患者生化緩解，僅有18例患者發生了3-4級的血液毒性反應，主要包括貧血、血小板減低、白血球減低。治療周期的數量與療效呈正相關，45%的患者是在全部療程結束後達到生化緩解，堿性磷酸酶水平和發生內髒轉移與療效呈負相關。

        因此，177Lu-PSMA-617放射性免疫治療對前列腺癌患者具有較高的緩解率，耐受性良好。

        前列腺癌放射性靶向藥物治療研究回顧

        有關前列腺癌放射性靶向藥物治療研究，始於上世紀80年代起，其中用111In標記的PSMA單克隆抗體7E11(111In-卡羅單抗)最終脫穎而出，於1998年被美國食品及藥物管理局(FDA)批準上市，用以檢測前列腺癌盆腔淋巴結的轉移情況。2012年，德國癌症研究中心Eder等研發了目前應用最為廣泛的PSMA正電子顯像劑68Ga-PSMA-HBED-CC[68Ga-Glu-NH-CO-NH- Lys(AHx)- HBED-CC]，並順利完成了臨床轉化，並在監測前列腺癌複發和評價療效方麵體現了良好的診斷效能。在此基礎上，研究組進一步優化了藥物的分子結構，合成了新一代的PSMA小分子探針68Ga-DKFZ-PSMA-617。

        68Ga-PMSA-617除了具有68Ga-PSMA-11在顯像方麵的諸多優勢外，還可以和多種放射性核素穩定結合，用於放射性靶向治療(如177Lu-PSMA)和放射免疫引導手術(如111In-PSMA)。從而實現了診療一體化，為前列腺癌的臨床決策提供了新的視角。多項研究顯示，177Lu-PSMA-617放射性免疫治療(RLT)對轉移性去勢抵抗性前列腺癌患者(mCRPC)具有良好的療效及耐受性。

        我國前列腺癌核醫學發展現狀及前景

        國內前列腺癌核醫學發展較國外有所滯後，但近幾年來國內也在開展相應的診療，包括北京大學腫瘤醫院、複旦大學腫瘤醫院先後開展PSMA標記的PET-CT用於前列腺癌的診斷工作。我院由於核醫學製劑具有獨特的優勢，已經建成“前列腺癌分子影像診斷平台”，可完成多項前列腺癌的特異性影像診斷(如68Ga-PSMA、11C-Choline、18F-NaF、11C-Acetate、18F-FDG等)，依托自身以及北大醫院、北京醫院等多家醫院協作，已經完成百餘例前列腺癌患者，初步結果顯示較傳統診斷方法(MRI、腹盆腔CT、核素骨顯像)具有更高的靈敏度及特異性，對於後續的臨床決策提供的有益的支持，值得進一步開展相應工作，提高我國前列腺癌核醫學診療工作。

        循環腫瘤細胞全長雄激素受體的mRNA檢測有利於預測新型內分泌藥物阿比特龍/恩雜魯胺的療效

        作者 | 盛錫楠(北京大學腫瘤醫院)

        近年來，新型內分泌藥物阿比特龍以及恩雜魯胺在晚期去勢抵抗性前列腺的治療中取得成功，去勢抵抗性前列腺癌的治療有了更多的選擇。但到底應該選擇多西他賽化療，還是新型雄激素受體抑製劑治療，成為臨床關心的問題。

        2014年《新英格蘭醫學雜誌》(N Engl J Med)發表的一項臨床研究發現，患有晚期前列腺癌合並雄激素受體剪切突變7(AR-V7)的患者，通常不會對阿比特龍和恩雜魯胺產生藥物應答，但攜帶這一突變對於傳統多西他賽化療並沒有影響，治療效果與不攜帶突變的前列腺癌患者一樣好;也由此開創了晚期去勢抵抗前列腺癌的精準治療模式。

        今年ASCO GU發表的一項臨床研究顯示,進行循環腫瘤細胞全長雄激素受體(AR-FL)的mRNA檢測具有與AR-V7同樣的臨床價值。

        該前瞻性臨床研究共納入202例接受阿比特龍或恩雜魯胺治療的轉移性去勢抵抗性前列腺癌患者，利用定量法檢測循環腫瘤細胞全長雄激素受體(AR-FL)mRNA拷貝數，分析其與AR-V7突變狀態、前列腺特異抗原(PSA)水平、Gleason評分、既往治療情況、既往阿比特龍/恩雜魯胺治療、既往多西紫杉治療、內髒轉移、ECOG評分進行多因素的相關性。

        結果顯示，48%的患者AR-FL表達陰性，低表達與高表達的比例均為26%，其中患者AR-FL高表達與AR-V7突變相關，並且這些患者50%的PSA緩解率更低。KM生存分析中，AR-FL陰性表達、低表達以及高表達患者之間的無PSA進展生存(PSA-PFS)、無疾病進展生存以及總生存均具有顯著性差異。而多因素分析結果顯示，AR-FL的拷貝數是無PSA進展生存的預後因素，並且對於無進展生存(PFS)以及總生存有預後價值趨勢。當然這個研究分析中，AR-V7突變狀態仍然是獨立預後因素。因此除了檢測AR-V7突變以外，AR-FL的檢測也可以用於指導晚期去勢抵抗前列腺癌選擇阿比特龍或恩雜魯胺的依據。

        應該來說，本次會議上包括前列腺癌循環腫瘤細胞檢測在內的前列腺癌液體活檢有多個方麵的進展，可以預見，前列腺癌的液體活檢逐漸將會應用實際診療過程中，指導患者的治療。