全世界癡呆患者已超4700萬人，隨著預期壽命的延長，這一數字預計每20年將翻一番。癡呆患者中60%~70%為阿爾茨海默病患者。既往研究顯示，大腦中β-澱粉樣蛋白(Aβ)和tau蛋白的異常積累，是阿爾茨海默病的主要病理表現。

        睡眠與神經退行性疾病(如阿爾茨海默病)之間存在雙向關聯，可能也與Aβ和tau蛋白有關。研究顯示，慢性睡眠紊亂可增加老年人罹患癡呆風險，若能更好地理解慢性睡眠紊亂對認知功能損害的機製，將有助於發現癡呆治療的潛在靶點。

        近日，上海市精神衛生中心肖世富教授團隊在BMC Medicine(2022年影響因子9.3分)發表研究，表明慢性睡眠紊亂與認知功能損害有關，可能的機製是外周血中性粒細胞通路受到激活，從而誘發神經炎症，影響tau蛋白病理，最終慢性睡眠紊亂導致認知功能損害。

        該研究論文通訊作者為上海市精神衛生中心肖世富教授、盛建華主任和孫琳主任。藥明康德內容團隊特邀孫琳主任為我們解讀這項研究。

        上海市精神衛生中心孫琳主任解讀

        藥明康德內容團隊：關於癡呆與睡眠的關聯，目前有哪些主流的認識和待解決的問題?

        孫琳主任：對於睡眠與癡呆的關聯，過去更多的是關注阻塞性睡眠呼吸暫停，因其可造成大腦缺氧，從而產生非常確切的腦損害。但隨著越來越多的研究顯示，非阻塞性慢性睡眠紊亂也會導致認知損害，包括入睡困難、早醒、眠淺、夜間睡眠行為問題等。目前需要繼續研究慢性睡眠紊亂的確切腦損害機製，以及通過何種治療可以有效幹預睡眠紊亂對於認知的損害。

        藥明康德內容團隊：在預防老年人認知功能下降方麵，本次研究有哪些值得關注的新發現?

        孫琳主任：本次研究通過大型的縱向隨訪老年隊列，證實了慢性睡眠紊亂可引起認知功能損害，其機製與外周血中性粒細胞通路激活、中樞神經炎症因子升高和tau蛋白病理異常有關。提示了慢性睡眠紊亂可導致低水平炎症，從而引起認知功能損害。

        研究論文介紹

        研究納入阿爾茨海默病神經影像行動計劃(ADNI)數據庫784例非癡呆老年人，包括認知功能正常和輕度認知功能損害(MCI)人群，所有受試者年齡範圍為55~90歲，基線和研究期間接受神經心理學評估，隨訪期間至少接受2次神經精神調查睡眠評估(NPI-睡眠評估)。研究團隊通過多個量表評估受試者的認知功能，包括簡易精神狀態量表(MMSE)、阿爾茨海默病認知評估量表(ADAS-cog)、功能活動問卷(FAQ)、ADNI-記憶測試量表(ADNI-MEM)和蒙特利爾認知評估量表(MoCA)。總隨訪時間最長達168個月。

        分析顯示，慢性睡眠紊亂人群受教育程度更低、認知功能損害比例更高、社會活動功能更低(P<0.05)。認知功能損害慢性睡眠紊亂人群APOEε4等位基因(阿爾茨海默病風險基因)攜帶率更高。

        慢性睡眠紊亂對認知功能的影響

        隨著時間推移，相比於睡眠正常人群，慢性睡眠紊亂人群後續出現認知功能損害的比例更高，社會活動功能受損。

        (橘紅色為睡眠正常組;藍綠為CSD組)

        認知功能損害或與中性粒細胞通路激活相關，且這種關聯可由tau蛋白病理介導

        轉錄組生信分析顯示，慢性睡眠紊亂人群可出現中性粒細胞活通路激活認知功能損害。同時，阿爾茨海默病相關病理通路認知功能損害也出現顯著富集。

        受試者外周血常規顯示，慢性睡眠紊亂伴有認知功能損害的受試者中性粒細胞百分比值明顯升高(P<0.05)，但在睡眠正常人群中，並無相似表現。

        受試者腦脊液阿爾茨海默病生物標誌物結果顯示，睡眠正常人群和慢性睡眠紊亂認知功能損害人群不同認知結局的腦脊液內Aβ、t-Tau或p-Tau水平存在顯著差異(P<0.05)。

        進一步統計學分析顯示，隨著慢性睡眠紊亂人群外周血中性粒細胞百分比值的升高(閾值為61.633)，認知功能損害風險也在逐漸增加，而在睡眠正常人群中未觀察到這種現象。

        研究顯示，在外周血中性粒細胞處於較高水平的情況下，高水平的t-Tau和p-Tau可能加劇慢性睡眠紊亂對海馬體積的影響。此外，tau蛋白病理可部分介導(21%~36%)外周血中性粒細胞與認知功能損害之間的關聯。

        中樞炎症因子變化與tau蛋白負荷的相關性

        研究人員評估了受試者腦脊液中炎症因子含量，發現慢性睡眠紊亂認知功能損害人群出現多種炎症因子升高，包括細胞間黏附分子1(ICAM 1)、血管細胞黏附分子1(VCAM 1 )、腫瘤壞死因子受體2(TNFR 2)和轉化生長因子 β 1(TGFβ 1)，但在睡眠正常認知功能損害人群未觀察到這一現象。相關性分析顯示，上述炎症因子與腦脊液p-Tau、t-Tau水平顯著相關(P<0.05)。

        小結

        總之，本次研究共有4個重要發現：

        1)慢性睡眠紊亂可顯著影響認知功能。

        2)外周血中性粒細胞通路激活對慢性睡眠紊亂引發的認知功能損害有顯著影響。

        3)tau蛋白病理加重認知功能負擔且增加慢性睡眠紊亂相關的海馬萎縮風險。

        4)外周血中性粒細胞相關的中樞炎症因子水平升高與慢性睡眠紊亂伴認知功能損害人群腦內tau蛋白病理相關。

        參考資料

        [1]Sun L， Zhang J， Li W， Sheng J， et al. Neutrophil activation may trigger tau burden contributingto cognitive progression of chronic sleep disturbance in elderly individuals not living with dementia. BMC Med. 2023 Jun 6;21(1):205. doi: 10.1186/s12916-023-02910-x. PMID: 37280592; PMCID: PMC10243051.