導讀：疫情如此嚴重，迫使研究者們追溯其背後真凶：有學者認為新冠病毒源自自然宿主蝙蝠，經中間宿主穿山甲傳播給人類，另有學者表示新冠病毒的進化起源尚無法確定;更有甚者提出“非自然起源論”……這場爭論中，有人一頭霧水，有人氣急敗壞，而新冠病毒的起源，至今存疑。

        2月17日，美國斯克裏普研究所的KristianAndersen、英國愛丁堡大學的AndrewRambaut、哥倫比亞大學的IanLipkin等國際知名病毒學家聯合在virological.org網站上發表一篇長文，通過分析SARS-CoV-2基因組中的顯著特征，排除了新冠病毒由人為構建或散布的可能性。

        新冠病毒是已知能夠感染人類的第7種冠狀病毒。依據目前的基因測序和結構生物學實驗得出，新冠病毒具有兩個顯著特征：(1)SARS-CoV-2對人ACE2受體具有高度親和力;(2)SARS-CoV-2的刺突(S)蛋白是高度變異的，因其S1和S2亞基之間存在12個核苷酸的插入，形成了多堿基(弗林)切割位點，進而造成了這附近多了3個氧原子連接的多糖。

        1.SARS-CoV-2受體結合域的突變

        冠狀病毒S蛋白與ACE2受體結合的關鍵部分為受體結合域(RBD)，RBD中的6個氨基酸殘基決定了冠狀病毒感染宿主的物種範圍。與具有96%基因序列相似度的菊頭蝠冠狀病毒相比，新冠病毒的6個殘基(對應為L455、F486、Q493、S494、N501和Y505)有5個發生了突變，這解釋了新冠病毒與人類、非人靈長類、雪貂、豬、貓等ACE受體具有高親和性，但菊頭蝠冠狀病毒卻不感染人類的現象。

        但是，新冠病毒的突變在自然界有相似的例子。例如，新冠病毒S蛋白中第486位殘基的苯丙氨酸(F486)突變，在實驗室培養SARS-CoV的過程中也出現了，在另外幾種蝙蝠冠狀病毒中也發現同一位點的突變。可以說，這種突變是向著感染人ACE2方向進化而去的自然選擇的結果。

        並且，新冠病毒與ACE2的親和力雖高，但其RBD還不是最完美的結合構象。此前，研究者曾對ACE2受體蛋白進行結構生物學分析，並預測了與其匹配程度最高的配體氨基酸序列，這與在新冠病毒RBD中發現的不同。人類工匠追求完美，其作品往往精巧工整、蓄意雕琢，新冠病毒的不完美恰恰自證其並非人類實驗室構建的產物，但偶然進化的病毒如此強悍，更令人敬畏自然的威懾力。

        2.SARS-CoV-2的多堿基切割位點插入

        新冠病毒在刺突蛋白S1和S2亞基交界處插入了一個多堿基切割位點(RRAR)，其附近還有3個與氧原子連接的多糖，這在其他乙型冠狀病毒中從出現過，其作用也尚未可知。此前對SARS-CoV的研究表明S1/S2亞基接頭與細胞融合有關。

        禽流感病毒中的血凝素蛋白(HA)也負責細胞融合和病毒入侵，其中多堿基切割位點常見，能被弗林和其他蛋白酶快速識別並切割，進而促進病毒的快速複製和傳播;RRAR越多，病毒致病性越高。3個氧原子連接的聚糖可以產生一個“粘蛋白樣結構域”，以屏蔽SARS-CoV-2刺突蛋白上的某些潛在表位或關鍵殘基，但其生理作用尚不清楚。

        綜上，研究者們排除了病毒由實驗室構造的可能性，主要因為：如果新冠病毒是人造的，那麼(1)它與ACE2受體的結合能力應該比現在強得多;(2)病毒主鏈的基因序列應該大部分基於某個已知序列，然而這樣的序列並不存在。於是，研究者們提出了三種新冠病毒進化的可能性：

        1.在傳播給人類之前，新冠病毒已經在動物中進行自然選擇並發生變異

        鑒於新冠肺炎爆發中心位於武漢的華南海鮮市場，那麼新冠病毒首先應該是從動物傳播到人身上的;又鑒於SARS-CoV-2與蝙蝠中的SARS樣病毒(尤其是RaTG13)序列相似度極高，那麼蝙蝠來源這一點也是可靠的。但需注意的是，SARS-CoV-2從蝙蝠到人類之前，很可能已在多個物種的中間宿主中流傳。

        最確切的證據是，最近在非法進口到廣東的馬來穿山甲中發現冠狀病毒，其中S蛋白RBD的6個重要殘基均與SARS-CoV-2一致。但穿山甲冠狀病毒不含多堿基切割位點，這種突變需要病毒在較高種群密度、並且ACE2基因類似於人類同源蛋白的生物集群中大量複製才有可能產生。對各種可疑動物的冠狀病毒篩查，將是溯源的重點。

        2.無症狀的新冠病毒祖先已在人類群體中廣泛而隱秘地傳播開來，在人體發生突變後轉為肺炎症狀的疫情爆發

        由於穿山甲冠狀病毒中的RBD與SARS-CoV-2相似度極高，因此合理懷疑類似的病毒能夠並已經感染了人類。但由於缺乏其他必要特征，病毒祖先感染人類並在一部分人群中複製、傳播、變異但不表現出症狀。日積月累和機緣巧合之下，某個人體內的病毒恰好具備了所有致病特征，於是爆發開來。目前，不同樣本中的新冠病毒基因序列具有高度同源性，也說明具有共同祖先。

        對目前的基因組序列推算新冠病毒的變異史，表明這些病毒最近的共同祖先出現在2019年11月下旬至12月上旬，這與最早的確診病例出現時間一致。並且研究發現，冠狀病毒血清陽性率在動物進出口貿易商中為13%，在中國南方一村莊為3%，說明這些人均感染過冠狀病毒。

        3.實驗室泄漏冠狀病毒

        世界各地的多個實驗室進行SARS樣蝙蝠冠狀病毒在細胞和生物體中的培養和傳代，理論上說，冠狀病毒RBD有可能在這個過程中變異成如今這樣。而實驗室泄漏該種病毒的可能性也是存在的。但這樣一來，多堿基切割位點的產生就說不通了，這僅當低致病性的禽流感病毒在細胞或動物中長時間多代傳播後才能產生。而且氧原子連接多糖結構的產生，要求免疫係統的參與，僅靠細胞培養無法產生。

        如果病毒果真來自這條途徑，則需要事先分離出與SARS-CoV-2高度相似的祖病毒，在具有人類同源ACE2的雪貂等動物中大量傳代，要求同時獲得多堿基位點和氧原子連接多糖的結構，可能性不大。

        在目前如此嚴峻的公共衛生情勢下，我們確實有必要調查清楚新冠病毒爆發的起源究竟是什麼。本文通過SARS-CoV-2的基因組信息排除了新冠病毒由實驗室構造的可能性，但也沒有證據支持或駁斥以上任何一條可能的進化路徑。

        因此，亟需獲得更多樣本中新冠病毒基因測序數據，研究新插入的多堿基切割位點和氧原子連接的多糖的生理作用，並且持續對新冠病毒潛在的中間宿主和早期病例進行監測和排查，將有助盡快追溯到新冠病毒的真正起源。