用數據，辨清事實。

        關鍵詞：COVID-19;二價疫苗;

        導言：

        自COVID-19大流行以來，盡管治療藥物、疫苗和單克隆抗體不斷被開發，但隨著其變體的不斷出現，仍然伴隨著高感染率和死亡率。

        找到能降低重症風險、不易產生病毒耐藥性的新型預防類藥物，已經刻不容緩!

        但新藥研發談何容易?

        在已經過臨床檢驗的上市藥物中找到能夠治療COVID-19的候選藥物，無疑將是更有高效的策略。

        新冠病毒感染宿主時結合的受體至關重要，也是簽字的治療靶點。

        其中，血管緊張素轉換酶2(ACE2)尤其引人注目，ACE2是一種跨膜羧肽酶，具有廣泛的底物特異性，包括血管緊張素II(SARS-CoV-2的主要受體)，它能直接結合不同冠狀病毒的刺突蛋白，對SARS-CoV-2具有高親和力。

        因此，COVID-19主要影響表達ACE2的組織，例如肺、心血管係統、消化道和膽道係統，那麼改變ACE2的表達則可以阻止病毒感染宿主。

        但目前問題在於人們對於如何調節ACE2表達尚不清楚。

2022年12月，英國科學院在Nature雜誌發表了題為“FXR inhibition may protect from SARS-CoV-2 infection by reducing ACE2(FXR抑製可通過減少ACE2來防止SARS-CoV-2感染)”的研究論文，為臨床“老藥新用”更快速找到治療COVID-19的藥物提供了非常重要的思路。

        1)研究者首先使用人膽管細胞類器官來證明膽汁酸受體法尼醇X受體(FXR)可以調控ACE2表達，且這一機製適用於多種受SARS-CoV-2影響的組織。

        2)研究者進一步證明利用獲批藥物熊去氧膽酸(UDCA)或非處方植物甾體(ZGG)抑製FXR信號，可以減少ACE2表達和SARS-CoV-2感染。

        3)最後，研究者用回顧性登記數據確定了UDCA治療與SARS-CoV-2感染後陽性臨床結果之間的相關性，並在肝移植受者的獨立驗證隊列中證實了這些發現。

        由此，這項工作確定了FXR在控製ACE2表達方麵的新功能，並提供證據表明調節該通路可能有利於減少SARS-CoV-2感染，為未來的臨床試驗鋪平道路。

        課題的設計和主要結果

我們通過對原文的設計和結果進行重新總結和整理，提取對臨床醫生有幫助的研究思路。這項研究的設計非常簡單，如下麵的流程圖所示。主要結果

        1)探究調控ACE2表達的機製

        考慮到膽管細胞中ACE2的高表達，研究人員首先利用膽管細胞類器官(CO)作為原理驗證係統來探究調控ACE2表達的機製。需要注意的是，作者發現膽汁酸(CDCA)對於ACE2的表達至關重要。由於CDCA是膽汁酸受體和轉錄因子FXR最有效的天然激動劑，作者假設CDCA可以通過FXR控製ACE2表達。為了驗證這一點，作者利用shRNA敲低膽管細胞類器官中的FXR，與預期一致，阻止了ACE2的上調，緊接著，作者利用ChIP-QPCR(染色質免疫沉澱)確認FXR可以直接結合在ACE2的啟動子區域以調節器轉錄活性。不限於膽管細胞，作者還觀察到包括呼吸道和腸上皮類器官中FXR對ACE2表達的調節作用。

圖1. FXR調節ACE2表達並影響SARS-CoV-2的感染。

        2)FXR參與調節體外和體內的病毒感染

        基於上一部分的研究結果，他們想進一步探究FXR介導的ACE2下調是否可以降低體外或體內係統對SARS-CoV-2感染的易感性。

首先，作者取不同類器官分別在存在或不存在UDCA或ZGG(可抑製FXR信號)的情況下，用從患者鼻咽拭子中分離出的SARS-CoV-2感染它們。結果顯示，兩種藥物均可降低三種類器官的感染。那麼這種效果是否可以在體內複現?作者進一步評估了兩種藥物對感染SARS-CoV-2小鼠的影響。相較於對照組的100%感染，UDCA治療後9隻中有6隻未能感染，且剩餘感染的3隻症狀較輕。

        圖2.抑製FXR可減少體內ACE2和SARS-CoV-2感染。

當然，最重要的還是能看到在人類器官中真實的呈現這些效果。為此，研究人員對一對離體人肺進行處理(左右肺分別為對照組和UDCA處理組)，用UDCA離體治療降低了肺實質、氣道和肺血管中的ACE2表達以及灌注液中的ACE2活性，並且減少了SARS-CoV-2感染。圖3.抑製FXR可降低人肺體外ACE2水平和SARS-CoV-2感染。

        3)UDCA可能會改善COVID-19患者預後

        基於這些觀察，研究人員進一步探索UDCA治療對COVID-19患者預後的潛在影響，於是他們分析了COVID-Hep/SECURELiver登記情況(包含COVID-19的慢性肝病患者n=1096，接受UDCA的膽汁淤積性肝病患者n=31)，其中，接受UDCA的患者與未接受者相比有更好的結果，包括住院率、ICU入住率和死亡率。

        研究人員試圖在第二個獨立的患者隊列中重新這些結果，於是分析了VOCAL隊列中的肝移植接受者，他們至少接受了兩劑COVID 19 mRNA疫苗，其中有24例正在接受UDCA治療，其餘的72例未接受。結果顯示，接受UDCA治療的患者發生中度、重度或危重症的可能性較小，在多變量邏輯回歸中，UDCA暴露與46%的COVID-19發病幾率降低相關。綜上所述，這些發現支持在大型前瞻性臨床試驗中進一步研究UDCA對COVID-19臨床結果的影響。

圖4.在COVID-19患者中，UDCA與較低的ACE2水平和較好的臨床結果相關。

        主要結論

        這項工作表明靶向ACE2作為COVID-19治療策略的潛力，可以作為藥物開發的合理候選。

        ACE2作為藥物靶點具有幾個優勢：

        ①它是宿主導向治療，不針對病毒，ACE2是病毒進入細胞的關鍵，因此對於不斷變異的病毒來說，這種療法更具有彈性;

        ②ACE2是多種冠狀病毒的共同受體，例如SARS CoV和HCoV-NL63，這一策略可能會在未來冠狀病毒爆發時提供快速部署的幹預措施。

        基於ACE2的上述特點，本研究確定的UDCA就是一種非常有吸引力的ACE2調節劑：

        ①可以分別在體外類器官、體內動物模型和人器官上降低SARS-CoV-2感染率;

        ②降低重症率;

        ③耐受性好和副作用小，強調了其在弱勢群體中作為藥物預防SARS-CoV-2感染的可行性。、

        編者按：

        從科研上看，這項研究之所以發表於Nature這一頂級期刊，主要因素包括：

        1.基於詳盡的分子機製為靶向ACE2和UDCA的進一步驗證提供了紮實的理論基礎;

        2.研究手段多樣：單細胞RNA測序、shRNA、ChIP-QPCR、類器官、小鼠模型，以及回顧性隊列研究等。

        對應臨床應用，更有局限性：

        該研究不是臨床試驗，因此不能排除混雜和選擇偏倚的可能性。因此，必須在前瞻性雙盲臨床試驗中驗證這些結果，並全麵評估該藥物對ACE2水平和SARS-CoV-2感染易感性的影響。