肝硬化是全球肝髒相關死亡的最主要原因之一，各種原因導致的慢性肝病均可能發展為肝硬化。肝硬化可引起肝門靜脈高壓、腹水、肝性腦病及肺、腎和心髒功能障礙等，嚴重影響患者預後。調查數據顯示，2019年全球死亡病例中有2.4%與肝硬化相關。

        近期，《自然》(Nature)子刊Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology發表重磅綜述，圍繞肝硬化全球流行趨勢、肝硬化的主要病因、全球不同地區人群肝硬化負擔、肝硬化管理的未來發展方向等展開詳細闡述。

        肝硬化全球患病率最新數據

        根據2017年全球疾病負擔(GBD)研究提供的肝硬化和慢性肝病分析數據，全球代償期肝硬化(肝硬化可分為代償期肝硬化以及失代償期肝硬化，代償期肝硬化可以理解為早期的肝硬化)患者的估計數量為1.12億，代償性肝硬化的年齡標準化全球患病率為1395例/10萬人。

        肝硬化的病因學變化趨勢

        肝硬化的主要病因有乙肝病毒(HBV)感染、丙肝病毒(HCV)感染、酒精相關性肝病、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)。

        一項大型係統性評估和meta分析研究(納入1993年~2021年520項研究，涉及86個國家或地區1376503例受試者)的分析結果顯示，目前全球範圍內，肝硬化患者中有42%感染了HBV;21%感染了HCV。

        從地理位置而言，西太平洋地區肝硬化患者HBV感染率最高(59%)，美洲地區肝硬化患者HBV感染率最最低(5%);東地中海地區肝硬化患者HCV感染率最高(70%)，非洲和西太平洋地區肝硬化患者HCV感染率最低(均為13%)。

        酒精相關性肝病方麵，統計數據顯示，歐洲(16%~78%)和美洲(17%~52%)地區有重度飲酒行為的肝硬化患者比例較高，而亞洲地區有重度飲酒行為的肝硬化患者比例普遍較低(0~41%)。此外，目前肝硬化患者NAFLD患病率數據較為有限，全球不同國家或地區肝硬化患者NAFLD患病率估計值為2%~18%。

        綜述強調，過去十年中，肝病相關病因和疾病負擔發生了重大變化。這主要表現在四個方麵：

        隨著HBV疫苗接種率以及有效抗病毒藥物可及性的提高，HBV相關性肝硬化的全球年齡標準化死亡率(ASDR)明顯降低;

        安全有效的直接抗病毒藥物(DAA)的問世，很大程度上改變了HCV感染的治療;

        盡管全球人群酒精消費量顯著增加，但酒精相關性肝硬化的ASDR正在不斷降低;

        相比之下，肥胖症和糖尿病的流行導致NAFLD的患病率迅速上升，NAFLD相關性肝硬化的ASDR也不斷升高。

        不同國家或地區肝硬化病因變化趨勢

        綜述介紹了全球不同國家或地區人群肝硬化的病因學趨勢。就西太平洋地區(包括中國、韓國、日本等)而言，NAFLD相關性肝硬化和酒精相關性肝硬化的患病比例正在不斷增加，但總體而言，病毒性肝炎仍然是導致該地區肝硬化的主要原因。

        一項針對日本79家醫院48621例肝硬化患者的大型研究顯示，與2007年相比，2014~2016年NAFLD相關性肝硬化(從2%上升至9%)、酒精相關性肝硬化(從14%上升至25%)的患者占比有所增加;與此同時，HCV感染相關性肝硬化(從59%降至40%)、HBV感染相關性肝硬化(從14%降至9%)病例占比有所下降。

        另外一項研究對2000年至2014年間韓國五所大學醫院的15716例肝硬化患者進行了分析，結果顯示，研究期間因NAFLD、飲酒、HCV感染導致的肝硬化病例占比有所增加。

        綜述指出，上述這兩項研究開展的時間均為DAA療法被廣泛應用於HCV感染治療之前，相信隨著時間的推移，DAA療法將明顯降低HCV感染相關性肝硬化病例的比例。

        值得一提的是，一項來自中國的10年回顧性研究對重慶市大坪醫院1582例新診斷肝硬化患者數據進行了分析，分析結果顯示，在研究的最後2年(2012年~2013年)中，NAFLD相關性肝硬化新診斷病例的比例(3%)要高於整個研究期間(2003年~2013)的平均水平(2%)。

        總體而言，盡管病毒性肝炎在西太平洋地區仍然是肝硬化的主要病因，但考慮到該地區人群肥胖症患病率和飲酒率的持續上升，我們仍然有必要持續追蹤肝硬化病因的變化趨勢。

        肝硬化管理的未來發展方向

        肝病通常診斷率低，許多肝病患者發展至晚期，呈現出肝硬化失代償期症狀。盡管近年來肝硬化的診斷、治療和管理取得了重要進步，但目前的臨床幹預措施對部分肝硬化患者的長期生存益處較為有限，因此患者可能需要接受資源密集型治療方法(如肝移植)。綜述強調，針對肝硬化患者的管理重點應向疾病上遊轉移，即從肝硬化並發症的處理轉向肝硬化的預防(如限製飲酒、減少高糖食物的攝入、提高身體活動水平等)和早期治療。

        此外，有效的篩查手段可以幫助我們盡早發現早期肝硬化或晚期纖維化患者，並有利於後續治療的開展。在德國進行的一項以人群為基礎的前瞻性隊列研究顯示，與常規篩查相比，結構化篩查計劃(綜合常規血清檢測指標，包括天冬氨酸轉氨酶、丙氨酸轉氨酶以及血小板水平)或能將早期肝硬化的檢出率提高59%。

        小 結

        總體而言，肝硬化的病因學正在發生變化。隨著肥胖症和2型糖尿病患病率的日益升高，全球NAFLD相關性肝硬化的疾病負擔正在不斷增加，並有可能成為肝硬化的最主要誘因。需要指出的是，盡管目前HCV和HBV感染患者可獲得有效的抗病毒治療，但大多數國家尚未達到世界衛生組織(WHO)提出的“2030年消除病毒性肝炎公共衛生危害”的目標。

        目前全球肝硬化的疾病負擔仍然很大，預計未來十年肝硬化相關性死亡和失代償性肝硬化病例的數量將上升。未來或許我們可以考慮將更多的公共衛生資源用於肝硬化的一級預防以及肝病的早期檢測，從而減輕肝硬化的全球負擔。

        參考資料

        [1] Huang, D.Q., Terrault, N.A., Tacke, F. et al. Global epidemiology of cirrhosis — aetiology, trends and predictions. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 20, 388–398 (2023). https://doi.org/10.1038/s41575-023-00759-2