近年來，慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B，CHB)合並非酒精性脂肪肝(nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)的患病率接近32%，造成巨大的疾病負荷。NAFLD患者常會伴發多種代謝紊亂，特別是糖尿病(diabetes mellitus，DM)。但是，在CHB合並NAFLD患者群體中，DM是否與肝髒炎症以及肝纖維化、肝硬化有關尚不明確。同時，尋求精準評估CHB合並NAFLD的患者肝髒炎症以及纖維化程度和肝硬化的無創診斷模型一直是困擾臨床的難題，機器學習(machine learning，ML)是否可協助臨床進行診斷分級，也尚未可知。

        南京大學醫學院附屬鼓樓醫院吳超/李婕教授團隊針對上述問題進行了研究，相關兩項成果入選第32屆亞太肝髒研究協會(APASL)年會大會發言。肝膽相照平台特邀吳超/李婕教授團隊對該成果進行分享，供臨床醫生參考。

        研究一、DM是CHB合並NAFLD患者顯著肝髒炎症或纖維化的獨立預測因子

        研究方法

        本研究納入2004年4月至2020年10月期間在中國8家醫療中心接受肝髒病理學檢查的CHB合並NAFLD患者。進行單變量和多變量logistic回歸分析，探討DM與顯著肝髒炎症(G2-G4)和顯著肝纖維化(S2-S4)的關係。

        研究結果

        共納入869例CHB合並NAFLD患者(平均年齡為40.6±10.4歲，79.9%為男性)，其中71例(8.2%)患有DM。平均體重指數(body mass index，BMI)為24.9±3.3 kg/m2，HBV DNA平均水平為5.3±2.0 log10 IU/ml。大約半數患者(380例，46.3%)HBeAg呈陽性，42例患者(5.9%)正在接受抗病毒治療。206例患者(24.3%)存在中度和重度NAFLD(2-3級)。大多數患者(529例，60.9%)存在顯著肝髒炎症(G2-G4)，約半數患者(431例，49.6%)存在顯著肝纖維化。

        與非DM患者相比，DM患者更可能存在顯著肝髒炎症(76.1% vs 59.7%，P=0.02)或顯著肝纖維化(76.1% vs 47.3%，P<0.001)。

        多變量logistic分析校正DM、肝脂肪變性、年齡、性別、BMI、HBV DNA水平和HBeAg狀態後發現，DM與顯著肝髒炎症(OR 3.38;95%CI 1.46-7.86;P=0.005)和顯著肝纖維化(OR 4.49;95% CI 2.08-9.72;P<0.001)均有獨立相關性。

        研究結論

        在CHB合並NAFLD群體中，與不伴有DM的患者相比，合並DM的患者出現顯著肝髒炎症和顯著纖維化的風險明顯更高，且與年齡、性別、肝髒脂肪變性、其他代謝因素(如BMI)和病毒學因素無關。DM的綜合管理應被納入CHB慢病管理的一部分，以減少肝髒不良結局。

        研究二、基於ML的CHB合並NAFLD患者肝纖維化和肝硬化診斷模型的建立與驗證

        研究方法

        納入2004年4月至2020年10月期間來自中國8家醫療中心接受肝髒病理學檢查和實驗室檢查的CHB合並NAFLD患者。采用Pearson相關係數探討患者臨床特征與肝纖維化分級的相關性，最終選取患者20個臨床特征，納入ML模型[包括隨機森林(random forests，RF)、logistic回歸(logistic regression，LR)和高斯樸素貝葉斯(gaussian naive bayes，GNB)]預測患者的顯著肝纖維化(≥S2)、進展期肝纖維化(≥S3)和肝硬化(S=4)，並比較ML模型與纖維化-4評分(fibrosis-4 score，FIB-4)、天冬氨酸氨基轉移酶/血小板比值(AST to platelet ratio index，APRI)和NAFLD纖維化評分(NAFLD fibrosis score，NFS)對肝纖維化程度和肝硬化的診斷準確性。

        研究結果

        最終共納入790例接受肝髒病理學檢查的CHB合並NAFLD患者進行分析。患者平均年齡40歲(33-48歲)，其中男性633例，女性157例。共有392例患者(49.6%)存在顯著肝纖維化(S≥2)，221例患者(28.0%)存在進展期肝纖維化(S≥3)，101例患者(12.8%)存在肝硬化(S=4)。患者的20個臨床特征均被納入到ML模型中。

        其中，RF模型診斷顯著肝纖維化、進展期肝纖維化和肝硬化的AUC分別為0.723(0.647-0.800)、0.768(0.696-0.841)和0.826(0.761-0.891)，顯著高於FIB-4、APRI和NFS(P均<0.05)。

        研究結論

        在ML的三個模型中，RF模型對CHB合並NAFLD患者肝纖維化程度和肝硬化的診斷準確性優於FIB-4、APRI和NFS。ML或可作為臨床評判CHB合並NAFLD患者肝纖維化程度和肝硬化的有效工具。

        致謝：感謝杭州師範大學附屬醫院施軍平教授、福建醫科大學附屬第一醫院鄭琦教授、鄭州大學附屬第一醫院曾慶磊教授、台州恩澤醫療中心何澤寶教授團隊對本研究的支持!

        參考文獻：

        1. Jie Li, Fajuan Rui, Brian Nguyen, Qi Zheng, Qinglei Zeng, Zebao He, Junping Shi, Chao Wu, Mindie H. Nguyen. Diabetes mellitus (DM) is an independent predictor of significant inflammation or fibrosis in chronic hepatitis B (CHB) patients concurrent with nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD). APASL 2023. Abrasts FP12-65.

        2. Jie Li, Yayun Xu, Fajuan Rui, Qi Xue, Qi Zheng, Qinglei Zeng, Zebao He, Yunliang Chen, Junping Shi, Chao Wu. Establishment and Validation of a diagnostic model for liver fibrosis and cirrhosis in chronic hepatitis B (CHB) concurrent with nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) based on machine learning (ML). APASL 2023. Abrasts FP08-41.