1抗血管生成在肝癌治療中的基石作用

        我國肝癌特點是中晚期比例高，整體5年生存期率低。肝癌的生長、血管侵犯與轉移有賴於血管生成。

        抗血管生成TKI單藥治療晚期肝癌，生存獲益存在瓶頸

        一線研究結果表明，索拉非尼各項臨床研究OS獲益幾乎從未超過1年，生存獲益存在瓶頸。多個靶向藥對照索拉非尼的研究均為獲得成功，僅侖伐替尼的Ⅲ期REFLECT研究(非劣效)達到預設終點，但未顯著改善生存，且3級及以上AE更高

        2肝癌一線抗血管生成聯合治療

        抗血管生成藥物聯合治療uHCC用藥模式探索

        VEGF異常會引起免疫抑製性腫瘤免疫微環境;抗血管生成藥物使血管正常化將免疫抑製的腫瘤微環境轉變為免疫增強。

        BEV+IO研究

        全球人群中位OS為19.2個月，中國亞組為24.0個月。

        小結

        晚期肝癌一線治療大分子抗血管聯合免疫方案相比索拉非尼，OS和PFS均臨床獲益顯著;中國人群獲益較全球人群更明顯，考慮HBV型HCC療效更佳;聯合用藥安全性可接受，需警惕高出血風險患者。ORIENT-32研究蛋白尿和高血壓的發生可以預測更好的生存。

        TKI+IO研究

        SHR310研究：卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼對比索拉非尼一線治療uHCC，mOS為22.個月，80.9%的患者發生3級以上TRAE，達到主要終點。

        LEAP-002研究：帕博利珠單抗+侖伐替尼一線治療uHCC，OS和PFS有改善趨勢，ORR為26.1%，mOS為21.2個月，但未達到主要終點。

        COSMIC-312：卡博替尼聯合阿替利珠單抗單抗一線治療HCC研究未達到主要終點。

        IMMUNIB研究：納武利尤單抗免疫治療聯合侖伐替尼治療晚期HCC，ORR未達到預設終點，但中位mOS達到27.1個月。

        PD-1/CTLA4雙特異性抗體(AK104)聯合侖伐替尼一線治療晚期HCC的Ⅱ期研究。

        小結

        中晚期HCC的一線治療推薦聯合治療方案;大分子抗血管生成藥物聯合ICIs治療為HCC患者帶來明確的生存獲益，不良反應可耐受;TKI聯合ICIs治療方案PFS顯著獲益，同時伴隨更高的毒性。

        TACE術後的局限性

        TACE術後組織缺氧使腫瘤PD-L1表達升高;TACE術後殘餘癌組織VEGF陽性細胞數顯著增加。

        TKI+TACE研究

        LAUNCH：侖伐替尼聯合TACE用於晚期肝細胞癌的一線治療。

        研究結果：侖伐替尼-TACE組ORR和DCR均顯著優於侖伐替尼單藥組，OS獲得顯著改善，達到主要終點。

        TKI+RFA研究：抗血管生成聯合RFA治療BCLC 0-B1 HCC，可降低RFA後複發率，改善OS。

        TKI+IO+TACE研究：TACE聯合替雷利珠單抗和侖伐治療不可切除肝細胞癌患者的Ⅱ期研究。TACE聯合PD-1和侖伐治療uHCC療效顯著，ORR為50%，安全性良好。TACE+侖伐替尼+PD-1單抗三聯療法用於晚期不可切除HCC轉化治療。

        全國多中心真實世界研究CHANCE001：TACE聯合靶免治療。

        3肝癌二線抗血管生成藥物治療

        貝伐單抗聯合阿替利珠單抗或信迪利單抗二線治療肝癌晚期患者

        背景

        貝伐單抗聯合免疫檢查點抑製劑(ICI)在晚期肝癌的一線治療中表現出良好的療效和安全性;尚未在既往接受過ICI和酪氨酸激酶抑製劑一線治療的患者中檢查該聯合治療。

        本研究旨在研究貝伐單抗聯合阿替利珠單抗或信迪利單抗二線治療晚期HCC患者的有效性和安全性。

        方法

        該回顧性研究納入了2020年07月28日至2022年03月7日期間侖伐替尼+ICI治療失效後接受貝伐單抗和阿替利珠單抗或信迪利單抗聯合治療的晚期HCC患者。

        收集基線患者特征

        根據實體瘤療效評價標準(RECIST)1.1級評價治療緩解、總緩解率(ORR)和疾病控製率(DRC);使用Kaplan-Meler法分析總生存期(OS)和無進展生存期(PFS);根據不良事件通用術語標準(CTCAE)5.0級對治療相關不良事件進行分級。

        基線特征

        共納入20名晚期患者，中位隨訪時間為11.05(5.03-20.63)個月;在2022年8月12日最後一次隨訪中，11名患者死亡;平均年齡59.9±12.08歲，肝功能分級為Child-Pugh A級17例(85%)，B級3例(15%)。BCLC B、C和D期患者分別為1(5%)、16(80%)和3(15%);在所有患者中，14例(70%)PFS超過3個月。

        結果

        靶向聯合免疫治療成為晚期肝癌一線治療標準。大分子抗血管生成藥物聯合ICIs治療為HCC患者帶來明確的生存獲益，需警惕出血風險。另外，TKI聯合ICIs治療方案PFS顯著獲益，同時伴隨更高的毒性。