是世界第三大癌症死亡原因和第六大高發癌症，而我國的肝癌發病人數和死亡人數約占世界一半左右。肝癌的發生發展與病毒性肝炎、非酒精性和酒精性脂肪性肝炎等多種疾病有關，這些疾病引起的肝損傷和肝細胞死亡及相關的炎症反應在肝癌發生過程中起重要作用，之前研究發現這些肝癌相關肝病的發生常伴隨應激反應。

        雖然肝炎肝癌的診斷和致病因子的研究取得不少進展，但目前仍缺乏從肝炎進展為肝癌的機製研究，這也是亟待解決的臨床問題。

        近日，上海中醫藥大學中西醫結合研究院何鋒研究員團隊聯合美國禮來製藥公司和美國加州大學聖地亞哥分校研究團隊在 Journal of Hepatology 期刊發表了題為：ATF4 suppresses hepatocarcinogenesis by inducing SLC7A11 (xCT) to block stress-related ferroptosis的研究論文。

        該研究在非酒精性脂肪肝炎和肝癌的研究方麵取得重要進展，揭示了ATF4通過誘導SLC7A11(xCT)阻斷應激相關鐵死亡來抑製肝癌發生，這為非酒精性脂肪肝炎等代謝性肝病向肝癌進展的防治提供了新見解。

        肝細胞癌(HCC)是原發性肝癌的主要類型和肝癌死亡的主要原因，與病毒性肝炎、非酒精性和酒精性脂肪性肝炎(NASH、ASH)相關，所有這些都會引發細胞應激、肝細胞死亡、炎症和代償性增殖。內質網應激/整合應激反應下遊轉錄因子ATF4是調節應激反應的重要蛋白，其在健康肝細胞中表達水平較低，但在癌症中高表達。

        ATF4在決定肝細胞死亡、肝損傷以及肝癌發生中起重要作用。不同於癌細胞中ATF4高表達通過賦予細胞的生長優勢增加癌細胞的惡性以及癌症治療中的抗藥性，研究組運用基因敲除和轉基因小鼠建立NASH和HCC模型，結合組織病理學和細胞生物學以及轉錄組測序分析等方法研究發現在正常肝細胞中雖然ATF4基因敲除可以降低肝髒脂肪的聚集程度，但是卻增加肝細胞鐵死亡敏感性和增強肝髒炎症反應，因而促進肝髒代償性增殖和肝癌的發生。應激反應誘導ATF4表達上調，高表達的ATF4誘導SLC7A11表達。SLC7A11是編碼胱氨酸

        穀氨酸反轉運蛋白的一個亞基，是穀胱甘肽(GSH)合成所必需的，並且調控鐵死亡。研究團隊發現ATF4和氧化應激轉錄因子NRF2協同調節鐵死亡關鍵蛋白SLC7A11/xCT的表達，並抑製鐵死亡的發生。ATF4通過調控細胞避免過多發生鐵死亡保護損傷的肝細胞，從而降低炎症的發生以及肝癌炎性轉化。

        由於細胞死亡方式有多種，該研究也闡明了鐵死亡作為可以誘發肝炎的重要死亡方式促進肝炎和肝癌的發生和進展。除了在非酒精性脂肪肝炎中的保護作用，ATF4在藥物性肝損傷以及藥物毒物引起的肝癌發生中有相似作用。

        該研究為肝癌防治提出了新的思路，與肝癌相關的應激反應關鍵蛋白ATF4實際上可能是預防肝癌的關鍵點，為發揮傳統中醫藥防治肝炎肝癌的應激反應和穩態平衡的優勢提供理論基礎。

        何鋒團隊多年來致力於中西醫結合研究肥胖、糖尿病、脂肪肝等代謝性疾病及肝癌等癌症的發生發展的病理機製和防治方法。該研究為國際合作項目，何鋒團隊和美國禮來製藥公司副總裁 Benjamin Yaden 團隊及美國國家科學院院士、美國加州大學聖地亞哥分校教授 Michael Karin 團隊在非酒精性脂肪肝和肝癌的發病機理及尋找新的治療策略領域進行了多年合作。何鋒研究員作為課題承擔者曾獲得美國禮來製藥公司的科研創新獎，研究“應激反應在非酒精性脂肪肝炎中作用以及新藥發現”。

        上海中醫藥大學中西醫結合研究院為論文第一單位，何鋒研究員為論文第一作者和共同通訊作者，美國禮來製藥公司糖尿病新型治療和外部合作部副總裁 Benjamin Yaden，以及美國加州大學聖地亞哥分校 Michael Karin 院士團隊為論文共同通訊作者。

        原始出處：

        Feng He， Peng Zhang， Junlai Liu， et al.ATF4 suppresses hepatocarcinogenesis by inducing SLC7A11 (xCT) to block stress-related ferroptosis. Journal of Hepatology， 2023. DOI：https：//doi.org/10.1016/j.jhep.2023.03.016.