激活鐵死亡，增強肝癌免疫治療效果®醫學論壇網-網聚醫學的力量

激活鐵死亡，增強肝癌免疫治療效果

作者：生物世界來源：生物世界日期：2023-02-27

導讀

該研究表明，激活鐵死亡、抑製髓源性抑製細胞（MDSC）聯合抗PD-1單抗，三管齊下，能夠極大地提高肝腫瘤小鼠模型的存活率，減少其他原位腫瘤的肝轉移。

關鍵字：鐵死亡 | 肝癌

多細胞生物在發育過程中，存在著多種預定的、受到精確控製的細胞程序性死亡，例如細胞凋亡(Apoptosis)、程序性壞死(Necroptosis)、細胞焦亡(Pyroptosis)，以及鐵死亡(Ferroptosis)等。

鐵死亡是2012年由哥倫比亞大學 Brent Stockwell 實驗室發現的一種鐵依賴性的新型細胞程序性死亡方式，由過度堆積的過氧化脂質(peroxidized lipids)誘導發生，其形態特征，作用方式以及分子機製與其他程序性死亡方式截然不同。同時，細胞中也有多個對抗鐵死亡的防禦途徑，其中最主要的一個是由穀胱甘肽過氧化物酶4(GPX4)所介導的，通過穀胱甘肽(GSH)特異性催化過氧化脂質來抑製鐵死亡的發生。

近年來，免疫療法已經成為對抗癌症的一有效治療選擇，尤其是以PD-1/PD-L1為代表的免疫檢查點的發現及免疫檢查點抑製劑為代表的癌症免疫療法的出現，可以說是徹底改變了癌症治療格局，為癌症患者帶來了生的希望。

但不幸的是，免疫檢查點抑製劑隻對部分癌症患者有效，例如肝癌等癌症，患者對免疫檢查點抑製劑的反應很低。如何提高癌症患者對免疫檢查點抑製劑的反應成為當前重要的研究方向。

近日，德國法蘭克福大學的研究人員在 Gut 期刊發表了題為：Combining ferroptosis induction with MDSC blockade renders primary tumours and metastases in liver sensitive to immune checkpoint blockade 的研究論文。

該研究表明，激活鐵死亡、抑製髓源性抑製細胞(MDSC)聯合抗PD-1單抗，三管齊下，能夠極大地提高肝腫瘤小鼠模型的存活率，減少其他原位腫瘤的肝轉移。這項研究強調了特定腫瘤為環境下鐵死亡誘導的免疫反應，為治療原發性肝腫瘤和肝轉移開辟了新的思路。

在這項研究中，研究首先在患有結直腸癌的小鼠中發現，穀胱甘肽過氧化物酶4(GPX4)的缺失會導致T細胞的激活，然而，這些T細胞並未抑製腫瘤的發生發展。這是因為它們被兩個獨立的機製所阻斷：首先，癌細胞通過其表達的PD-L1抑製了這些T細胞;其次，免疫係統的髓源性抑製細胞(MDSC)抑製了身體的免疫反應。

研究團隊對小鼠模型同時給藥鐵死亡激活劑(Withaferin A)、免疫檢查點抑製劑(α-PD-1)和髓源性抑製細胞抑製劑(SB225002)的三重組合時，顯著降低了肝髒腫瘤的生長。進一步實驗顯示，這種聯合療法還能夠減少由轉移性結直腸腫瘤引起的肝轉移，但結直腸腫瘤本身對聯合治療沒有反應。

研究團隊認為，這種聯合療法的療效依賴於肝髒的微環境，而不是原發腫瘤。試驗結果表明，這種聯合療法可以有效對抗任何類型的癌症的肝轉移。通過這種聯合療法，能夠從三個方麵攻擊腫瘤，首先讓T細胞對癌細胞產生反應;然後消除了T細胞在抗擊癌細胞時麵臨的兩個障礙，即腫瘤細胞上的PD-L1的抑製作用和髓源性抑製細胞(MDSC)的抑製作用。

論文通訊作者、法蘭克福大學 Florian Greten 教授表示，這項研究強調了腫瘤微環境在癌症治療中的關鍵作用，這些在臨床前模型中的數據為改善肝細胞癌和肝轉移癌症患者的免疫治療方案提供了令人鼓舞的基礎。