胃癌是全球最常見的惡性腫瘤之一。與全球其他地區相比，亞洲地區新發胃癌病例數、胃癌相關死亡人數較多，整體疾病負擔更大。此外，約有一半胃癌患者確診時即為晚期，這部分患者預後普遍較差。HER2陽性胃癌約占所有胃癌病例的17%~20%。

        近日，《柳葉刀》子刊eClinicalMedicine上發表的一項研究，評估了卡瑞利珠單抗(一種PD-1單抗)聯合吡咯替尼(一種不可逆的泛HER抑製劑)和化療一線治療HER2陽性晚期胃或胃食管結合部(G/GEJ)腺癌的安全性和療效。分析結果顯示，聯合方案可為患者帶來令人驚喜的長生存結局，且安全性特征可接受。其中，療效可評估的患者客觀緩解率(ORR)甚至達到了92.6%!

        論文強調，當前這項研究係“首個評估小分子不可逆泛HER抑製劑聯合PD-1單抗和化療一線治療HER2陽性晚期胃癌的1期研究”。

        TOGA試驗表明，在一線化療(順鉑+氟尿嘧啶/卡培他濱)的基礎上聯合曲妥珠單抗，可使HER2陽性晚期胃癌患者的中位總生存期(OS)顯著延長至13.8個月，中位無進展生存期(PFS)顯著延長至6.7個月。因此，目前HER2陽性晚期胃癌患者的推薦一線治療方案為曲妥珠單抗聯合化療。不過，接受該方案治療的患者生存獲益仍不理想。

        既往臨床前研究表明，同時靶向PD-1和HER2可產生協同抗腫瘤療效。此外，3期KEYNOTE-811研究的結果同樣顯示，帕博利珠單抗聯合曲妥珠單抗和化療一線治療HER2陽性晚期胃癌可產生顯著療效。

        當前研究是一項單臂、開放標簽、1期劑量遞增(1a)和擴展(1b)研究。2020年6月~2022年6月，41例既往未經治療的HER2陽性局部晚期不可切除或轉移性G/GEJ腺癌患者入組。在1a期，研究采取3+3遞增劑量設計，患者接受口服吡咯替尼(每天240 mg、320 mg或400 mg)、靜脈輸注卡瑞利珠單抗(200 mg)和CapeOX方案(奧沙利鉑+卡培他濱)治療，直至疾病進展、出現不可耐受的毒性或撤回知情同意。

        1a期研究確定吡咯替尼的推薦劑量後，研究人員基於該推薦劑量開展1b期研究。研究主要終點為安全性、最大耐受劑量(MTD)、2期推薦劑量(RP2D)、經確認的客觀緩解率。

        在41例患者中，有10例處於1a期，31例處於1b期。在1a期研究中，由於患者在400 mg吡咯替尼劑量下可出現劑量限製性毒性(腹瀉[n=3]和嘔吐[n=1])，因此吡咯替尼的最大耐受劑量被確定為320 mg/天。基於所有可用數據，吡咯替尼的2期推薦劑量被設定為320 mg/天。

        在41例患者中，有20例患者(48.8%)發生≥3級治療相關不良事件(TEAE)，4例患者(9.8%)發生任意級別的嚴重不良事件。研究中未發生因TEAE導致的死亡。

        共有35例患者接受了2期推薦劑量的吡咯替尼治療。其中，有27例接受了基線後腫瘤評估(被納入療效可評估子集)。這些療效可評估的患者ORR達到了92.6%，其中3例患者達到完全緩解，22例患者達到部分緩解。此外，剩下的2例患者疾病穩定，因此整體而言患者的疾病控製率(DCR)達到了100%。

        進一步分析顯示，經確認的完全緩解率為7.4%(2例患者)、經確認的部分緩解率為70.4%(19例患者)。整體而言，經確認的ORR為77.8%(胃腺癌患者為80%;胃食管結合部腺癌患者為69.2%)。此外，在整體分析集中，患者的中位PFS尚未達到，中位OS為22.2個月。

        總之，這項研究顯示，吡咯替尼的2期研究推薦劑量應為320 mg;吡咯替尼聯合卡瑞利珠單抗和化療一線治療HER2陽性晚期胃癌具有令人驚喜的療效結果。論文強調，聯合治療方案不僅為患者帶來了較高的ORR和較長的OS，且大多數不良事件的嚴重程度均為輕度或中度。不過，未來我們還需開展進一步的臨床試驗來證實該方案在大規模人群中的療效和安全性。

        參考資料

        [1] Sheng Li et al., Multicenter phase I dose escalation and expansion study of pyrotinib in combination with camrelizumab and chemotherapy as first-line treatment for HER2-positive advanced gastric and gastroesophageal junction adenocarcinoma. eClinicalMedicine. Doi: 10.1016/j.eclinm.2023.102314