綜 述

        胃癌作為世界範圍內一種發病率及死亡率均較高的癌症[1]，其發病受眾多因素影響，如不良飲食習慣、吸煙/飲酒、家族遺傳等[2]。

        隨著幽門螺杆菌(HP)的發現及相關檢測技術的發展[3]，人們對胃內菌屬的認知水平逐漸提高，胃內微生物群已被證明與胃癌的發生發展相關[4]，其中腸型胃癌與HP感染關係密切。此類胃癌的發生發展遵循Correa級聯的多步驟過程，即從正常胃黏膜、淺表性胃炎、萎縮性胃炎、腸上皮化生、異型增生至胃癌的發展過程。但在HP陽性人群中，僅1%～2%的感染者罹患胃癌[5]，且HP豐度在Correa模型中呈下降趨勢[6]，故HP與胃癌的關係仍有待進一步探討。

        此外，胃內非HP菌群在數量及種類方麵也會隨病程進展而發生變化，如新的菌屬定植及原有菌群的增多或減少，可能通過誘導慢性炎症、氧化應激、宿主免疫反應失調或將胃黏膜中的氮化合物轉化為N-亞硝基化合物等多種途徑發揮致癌作用[6-8]。因此，HP與胃內非HP微生物群落的變化可能促進了胃癌的發生發展。

        1人類健康胃部的微生物組成

        胃內微生態檢測技術的發展，特別是下一代測序技術的出現，顯著拓寬了人們對胃內微生態研究的視野。

        一項對於消化道不同位置活躍菌群的研究發現，胃液中存在特定的瞬時微生物群落，與口腔和十二指腸部位的微生物群落密切相關，而與胃黏膜活檢組織中的微生物群落存在較大差異[3]。

        人類健康胃黏膜中的微生物群落包含豐富的門和屬，例如擬杆菌門、厚壁菌門、梭杆菌門、變形菌門、螺旋菌門、軟壁菌門和普雷沃特氏菌屬、鏈球菌屬、奈瑟氏菌屬、嗜血杆菌屬等[9]，可能在維持胃黏膜的正常生理結構及功能方麵發揮重要作用。

        2HP對胃微生物區係的影響

        HP是目前人們最為熟知的一種胃內細菌。雖然胃內存在惡劣的低酸環境，但HP可依靠其分泌脲酶的能力和獨特的螺旋結構定植於胃黏膜層，其引起的炎症和損傷可持續破壞胃上皮結構和功能，而在長期的體外培養及抗生素治療中，HP甚至會變形為球狀以利於其定植，這也是目前根除HP所麵臨的主要挑戰[10]。

        HP可分泌多種毒力因子和酶，特定毒力因子的表達促進了細菌與宿主的相互作用，例如細胞毒素相關抗原A、空泡化細胞毒素和γ-穀氨酰轉肽酶等，這些物質會導致細胞損傷並調節宿主的免疫反應，誘導免疫耐受，激活核因子-κB(NF-κB)途徑，引起NF-κB信號通路傳導異常和持續激活，最終導致DNA損傷、細胞極化和增殖異常[11]。

        此外，HP還可觸發細胞的自噬作用，誘導內質網應激通路並改變促炎介質的調節功能[12]。上述炎症相關因素可刺激癌基因(如KRAS突變)並抑製抑癌基因(如P53突變)[13]。HP感染還可誘導CD4+T細胞介導宿主對HP感染的免疫應答，胃癌中CD4+T細胞的豐度高於腫瘤周圍組織和正常組織，而CD8+T細胞則表現出相反的趨勢[14]。

        這些HP所具備的獨特生物學優勢可使胃內其他微生物種屬和數量發生改變，從而誘導炎症相關癌症。胃內微生物群落對於宿主的免疫功能至關重要，同時，免疫微環境也會影響微生物群落的結構。

        目前研究表明，HP在HP陽性人群胃內微生態中占據主導地位，占比高達40%～95%[3,,6]。HP陽性人群微生物區係的多樣性顯著低於HP陰性人群[3]，二者胃微生物區係存在明顯分離，優勢菌種的相對豐度存在顯著差異[15]，表明HP具備抑製胃內其他微生物生存和繁殖的能力。

        值得注意的是，HP感染可能為部分微生物創造適宜的生存條件。Miftahussurur等[16]研究表明，與HP陰性人群相比，HP陽性人群中變形菌門、螺旋菌門和梭杆菌門的相對豐度增加，而放線菌門、擬杆菌門和厚壁菌門的相對豐度下降，這些改變被證明與白細胞介素(IL)-6和IL-8的增加密切相關[17]，表明HP感染引起的胃內微生態組成變化與炎症反應及免疫調節有關。

        在HP陽性人群中，有促炎作用的普雷沃氏菌也顯著富集[18]。應用質子泵抑製劑(PPI)聯合抗生素對HP陽性人群進行根除治療的結果表明，根除治療成功的人群具有與健康受試者相似的胃內微生物區係[19];長期隨訪數據也表明，在根除HP 1年後，細菌多樣性增加，不同分類菌屬的豐度顯著上升，胃內微環境趨於穩定[20]。

        以上研究提示，HP感染會導致胃內微生物穩態失衡，早期根除HP對於疾病預防與管理至關重要。

        HP感染對胃內微生物區係產生的影響是顯著的，但並非均是競爭抑製，對部分菌屬也可能起到協同促進作用，此外，胃內非HP微生物區係也可能影響HP的生存。

        因此，究竟是HP感染促進了致病微生物的繁殖，還是胃內非HP微生物對HP的定植具有促進作用目前尚不清楚，HP與胃內其他微生物區係的關係有待進一步研究探索。

        3胃內微生態在胃癌發生發展過程中的作用機製

        3.1 胃內微生態與萎縮性胃炎

        萎縮性胃炎的發生主要是由於HP的長期持續感染導致胃黏膜發生慢性炎症反應,泌酸細胞被破壞從而胃內PH值升高，導致胃內微生物穩態進一步失調，HP水平較前有所下降及非HP菌群定植[21]。

        在此階段，HP和慢性炎症同時作用促進活性氮氧化合物的生成，致使DNA損傷，誘導胃上皮細胞凋亡和自噬，從而導致胃內微環境進一步惡化。

        Parsons等[22]發現，在HP誘導的萎縮性胃炎中，除HP過度富集外，彎曲菌屬、普雷沃氏菌屬、嗜血杆菌屬和韋榮球菌屬的豐度也明顯升高，這些菌屬導致琥珀酸脫氫酶表達減少、葡萄糖6-磷酸脫氫酶和D-乳酸脫氫酶表達增多,這使得胃黏膜細胞氧化還原水平失衡及相關代謝物質轉運紊亂，從而促進萎縮性胃炎發展;延胡索酸還原酶在萎縮性胃炎患者胃黏膜中表達也增加[22]，該酶在HP的定植中可能發揮重要作用。

        研究表明，萎縮性胃炎患者胃酸分泌減少，導致胃內一些與亞硝化作用相關的細菌豐度增加[23]，這可能與HP感染所致的胃內微環境改變有關。此外，萎縮性胃炎患者胃黏膜中還存在乳酸菌等產酸菌的過度聚集，以及口腔和下消化道等部位常駐菌群(如鏈球菌屬、奈瑟菌屬和克雷伯杆菌屬)的“異位”[24-25]，奈瑟菌屬已被證實能產生大量乙醇脫氫酶[26]，從而幹擾人體內的乙醇代謝，對胃黏膜造成持續損害。

        萎縮性胃炎患者胃內與致炎及亞硝化作用相關的菌群豐度增加，表明隨著萎縮性胃炎的發生，除HP外，更多的微生物致力於萎縮性胃炎發展及後續癌前病變的發生，但由於其代謝和所分泌毒力因子的多樣性，具體作用機製有待進一步研究加以驗證。

        3.2 胃內微生態與腸上皮化生及異型增生

        根據Correa級聯反應，若不及時正確治療，萎縮性胃炎會進展為腸上皮化生甚至異型增生，但HP的豐度在逐步降低[27]，這與傳統觀念中HP的致病作用不同，萎縮性胃炎發生可能導致其他菌群過度增殖，對HP產生競爭性抑製作用，導致HP消退。因此，HP在重度萎縮性胃炎及後續癌前病變發展過程中的作用可能很小。

        此外，隨著腸上皮化生及異型增生發生，胃內微生物多樣性進一步降低[28]。腸上皮化生組和異型增生組與對照組相比存在顯著的微生物失調，孿生球菌和鏈球菌的豐度在萎縮性胃炎發展至腸上皮化生及異型增生中呈現遞增的趨勢[29]，在Correa級聯反應中持續增高，其可能在腫瘤發生中發揮重要作用。

        鏈球菌是一種定植於消化道的條件致病菌[30]，腸上皮化生及異型增生發生可能形成了有利於鏈球菌繁殖的微環境，使其能夠發揮誘導氧化應激、炎症反應等作用。有研究表明，糞便中鏈球菌監測可作為早期胃癌非侵入性篩查手段，具有較高的靈敏度和準確度[31]，因此，對糞便微生物成分進行分析可能有助於準確判斷胃黏膜所處的病變階段以及早期癌症監測。

        此外，Zhang等[18]的研究發現，從腸上皮化生及異型增生到胃癌的發展過程中，某些致病微生物並不遵循絕對的遞增或遞減規律，如Romboutsia、Fusicatenibacter、Prevotellaceae-Ga6A1-group等細菌，在異型增生組顯著富集，卻在胃癌組豐度顯著降低，這表明同種菌屬可能僅在某個特定的疾病階段發揮作用。不同胃癌癌前病變階段可能為不同的菌群提供適宜的生存條件，如較高的pH值環境，較低水平的胃蛋白酶等。

        在Correa級聯反應中，胃內微生態存在動態演變，即HP豐度降低及致病微生物顯著富集，但每個癌前病變階段對應的主要致病菌屬尚不清楚，有待進一步探索。解決此類問題或許可為早期胃癌的監測提供更多準確信息。

        3.3 胃內微生態與胃癌

        胃癌在全球有著較高的發病率和死亡率[1]，成功根除HP可顯著降低胃癌的發生風險[32]，然而僅約1%～2%的HP陽性患者罹患胃癌[5]。

        一項大型隊列研究結果表明，從慢性非萎縮性胃炎到低級別上皮樣瘤變，HP的感染率隨著病理級別的上升而升高，而胃癌階段HP的感染率則是降低的[33]，表明HP已不是胃癌階段主要的危險因素，胃內非HP微生物可能在胃癌的發生發展過程中發揮更重要的作用。

        相較於胃癌癌前病變，胃癌患者胃內微生物多樣性進一步降低，部分致病菌屬進一步富集，因此胃癌患者具有更嚴重的微生物區係失調[4]。奈瑟菌在萎縮性胃炎患者中豐度增加，而在胃癌患者中豐度大幅降低[25]，這表明在胃癌階段，胃內環境可能不適於奈瑟菌定植。

        也有研究表明，與對照組相比，胃癌患者胃黏膜微生物顯著失調(21個細菌類群高度富集，10個細菌類群顯著減少)，微生物網絡分析表明，它們之間的相互作用強度隨著疾病進展而增強[34]。胃癌患者胃內微生物的多樣性和豐度均明顯降低，其可被視為一種疾病特征[4]，可能在維持胃黏膜的慢性炎症方麵發揮重要作用，從而促進胃癌的發展。

        胃內微生物環境中不同的營養組分會導致胃微生物區係的多樣性和組成發生變化。腫瘤周圍和腫瘤微生物環境中的細菌豐度降低[35]，可能與腫瘤周圍環境改變有關，例如特定的腺組織缺失、胃酸分泌減少、胃內pH值升高等可幫助建立一個適合腫瘤生長的微環境，通過炎症通路的持續激活、促進亞硝酸鹽的產生和致癌N-亞硝基化合物的積累促進惡性轉化[36]。

        與萎縮性胃炎相比，胃癌微生物區係顯著增加了硝酸還原酶和亞硝酸鹽還原酶的表達，胃內低酸環境有利於與亞硝化作用有關的細菌定植[6]。該結論在其他研究中得到了印證：胃癌患者行胃大部切除前硝酸還原酶、亞硝酸鹽還原酶等與亞硝化作用有關的酶含量豐富，而在術後明顯減少[7]。

        因此，胃癌微生物群具有產生致癌N-亞硝基化合物的潛力，且隨著疾病進展，與該致病作用有關的微生物豐度將不斷增高，這或許為監測胃癌嚴重程度提供了新的思路。

        此外，胃癌微生物區係中還富含梭狀菌屬和嗜酸乳杆菌屬[37]。目前臨床使用乳酸菌作為益生菌在根除HP感染及改善抗生素不良反應中取得了顯著成果[38]，但值得注意的是，高密度的乳酸菌不僅可產生大量乳酸還可誘導糖酵解以增加能量供應，這可能會增強炎症反應並促進腫瘤細胞增殖。

        關於乳酸菌的生物學研究還表明，其在促進血管生成、腫瘤轉移，調節免疫反應等方麵發揮重要作用[39]。Huang等[40]也證實胃癌患者癌組織中嗜酸杆菌及調節性T細胞數目顯著增加，這表明腫瘤微環境中胃微生物區係與免疫係統相互作用失衡可能促進胃癌的發生。此外，在胃癌發展過程中，核苷酸、氨基酸以及無機離子轉運和代謝等活動在腫瘤微生物區係中過度活躍[35]，這可能與腫瘤細胞增殖、轉移、異常信號分子表達以及腫瘤細胞生存所需微環境的構建密切相關。

        在胃癌的發展過程中，鏈球菌、乳杆菌及與亞硝化作用有關的細菌呈現遞增趨勢，HP在胃癌發展前期改變了胃內微環境，為非HP微生物發揮致病作用提供了條件，同時在腫瘤微環境中優先支持某些具有致癌作用且與癌細胞生長及擴散相關的微生物的定植。

        4小結與展望

        綜上所述，HP感染是胃癌發生發展中的始發因素，之後呈現下降趨勢，鏈球菌、乳杆菌等非HP微生物逐漸發揮作用，因此根除HP預防胃癌的關鍵時期為萎縮性胃炎早期。

        對胃內相關微生物區係改變的分析有助於確定疾病發生的階段及嚴重程度，並可幫助找到與胃癌有關的新的標誌物，這對於製訂預防、診斷和治療胃癌新策略具有重要意義。

        由於胃內微生物群的多樣性及其檢測的複雜性，尚需針對特定人群開展大樣本研究以深入了解微生物區係在胃腫瘤發展中的演變過程及相關機製。

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