近日，《NEJM》在首頁同時發布Inclisiran的兩篇III期臨床研究結果論文，這兩篇文章都顯示出Inclisiran對低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平存在顯著降低效果，平均最高可達到與對照組相比52.3%的下降幅度，且該藥一次給藥有效期可持續180天，可能對增強患者用藥依從性提供幫助。

        (NEJM一口氣發布的兩篇論文，左側是Inclisiran對高LDL-C患者的試驗，右側是Inclisiran對雜合性家族性高膽固醇血症的試驗)

        值得注意的是，在此次美國心髒病學學會(ACC)與世界心髒病大會(WCC)聯合召開的年度科學會議上，Inclisiran的III期臨床研究也將在Featured Clinical Research I專題中線上發布。

        Inclisiran是一種幹擾RNA治療劑，主要通過降低肝髒合成PCSK9的水平，來降低循環係統LDL-C水平以及降低總體的心血管事件風險。因此PCSK9的下降情況也是該藥物研究的一個衡量指標。

        目標人群都是誰?

        ORION-10和ORION-11這兩項隨機對照雙盲平行研究雖然主要針對的是患有動脈粥樣硬化心血管疾病(ASCVD)的患者，但是在納入樣本上有些許差異。

        ORION-10主要納入美國患者，共1561人入組隨機對照雙盲試驗，其中781人進入治療組，對照組780人。ORION-11主要納入歐洲和南非患者，1617人入組試驗，其中810人進入治療組，對照組807人。與前者不同，後者入組的白人患者更多，治療組白人占97.7%，美國入組治療組白人比例僅83.6%。

        兩組患者基礎疾病略有差異，ORION-10的患者除了全部患有ASCVD之外，同時發生糖尿病或高血壓的患者占比更多。而ORION-11的患者並非全部患有ASCVD，大約有13%的患者由研究人員判患有同等風險的疾病，衡量標準包括患有2型糖尿病、家族性高膽固醇血症或者根據弗雷明翰心血管疾病風險評分或同等標準評估的心血管事件10年風險≥20%。

        除此之外，兩項試驗中的其他因素基本雷同，包括平均年齡維持在65歲左右，男性占比70%左右，絕大部分人在穩定的使用他汀，ORION-10中89.2%(高強度使用者占68.0%)，ORION-11中94.7%(高強度使用者占78.6%)。依西替米單獨或與他汀類藥物聯合使用的比例較低(ORION-10中為9.9%，ORION-11中為7.1%)。

        最後，兩組人的平均LDL-C水平基線分別是104.7±38.3 mg/dL(2.71±0.99 mmol/L)和105.5±39.1 mg/dL(2.73±1.01 mmol/L)。

        怎麼給藥?怎麼看療效?

        既然是隨機雙盲對照，就存在安慰劑組，本次研究采用注射給藥法，分別在第1天、第90天、第270天(間隔180天)和第450天(間隔180天)給受試者注射1.5mL液體——治療組每劑含有284 mg Inclisiran，對照組給予對應安慰劑注射。

        患者在540天內接受規律隨訪，並進行相應實驗室檢查。

        到底降了多少?

        統計結果顯示，它能在《NEJM》上一次性發一套，還是有道理的……

        結果顯示，ORION-10的治療組，510天時LDL-C水平較對照組下降52.3%，校正統計時間(90-540天)後顯示較對照組下降53.8%。從LDL-C下降絕對值來考察，ORION-10治療組在510天時降低56.2 mg/dL(1.45 mmol/L)，而對照組下降僅為2.1 mg/dL(0.05 mmol/L)，治療組和對照組之間的差異為54.1 mg/dL(1.40 mmol/L)。

        時間校正後治療組下降 53.7mg/dL(1.39 mmol/L)， 對照組下降0.4 mg/dL(0.01 mmol/L)，治療組好對照組相差53.3 mg/dL(1.38 mmol/L)。

        ORION-11的試驗結果與ORION-10趨勢相似——

        同樣的第一次注射藥物後90天內出現顯著LDL-C水平下降，同樣的維持在50 mg/dL左右。

        具體來說510天時，治療組LDL-C絕對值下降50.9 mg/dL(1.32 mmol/L)，對照組上升1.0 mg/dL(0.03 mmol/L)，治療組和對照組相差51.9 mg/dL(1.34 mmol/L)，510天時治療組LDL-C水平較對照組下降49.9%。

        此外，還記得我們開始提到的PCSK9嗎?它的趨勢也是一樣的——

        不論是ORION-10還是ORION-11，治療組的PCSK9和LDL-C水平一樣，穩定下降，且保持在較低水平。略有差異的地方是，PCSK9到第150天時才降到一個穩定的低點。所有的對照組PCSK9水平無顯著下降且有輕微上升。

        另一篇關於雜合性家族性高膽固醇血症的研究也呈現類似趨勢，結果顯示，510天時，治療組LDL-C水平下降 39.7%，對照組上升了8.2%，治療組對比對照組LDL-C下降47.9%。

        不良反應與對照組無統計學差異

        在大多數參與試驗者使用他汀的情況下，能夠出現快速而顯著的LDL-C水平下降並且實現長期低水平的維持，效果這麼明顯，安全性怎麼樣?

        畢竟，把LDL-C水平降到50 mg/dL本身都曾經在國際會議上是爭議話題——維持在這個水平沒關係嗎?

        藥物不良反應統計結果顯示：真的可以。

        治療組和對照組在不良反應對比中沒有顯著差異，不論是一般不良反應、嚴重不良反應、心血管相關不良反應以及其他常見不良反應(高血壓、背痛、上呼吸道感染、肺炎等)，治療組統統和注射安慰劑的對照組差不多。

        唯一有些許差異的是注射位點出現不良反應的治療組患者較多，但是絕對數量較少，僅58例(對照組11例)。

        最後，研究者在結論中表示，盡管他汀是一線降脂藥物，但依然有許多患者存在難以長期且安全的將LDL-C維持在較低水平的問題。Inclisiran現在已被III期臨床研究證實，可以以6個月注射一次且僅有注射位點輕到中度不良反應的代價，解決這一難題。