一、病例資料

        患者，女，31歲，主因“繼發性不孕2年，多囊卵巢綜合征，排卵障礙”於2022年7月就診於北京協和醫院婦科內分泌與生殖中心，擬行體外受精-胚胎移植治療。已婚，G1P0，既往月經不規律，7 d/3月，量中，輕微痛經。

        末次月經(LMP)2022年6月18日，月經周期第2天查抗苗勒管激素(AMH)13.41 ng/ml，基礎竇卵泡數(AFC)34個;2022年7月8日開始給予改良長方案促排卵11 d後行取卵術，共取卵25枚，取卵過程順利。

        7月24日為預防患者出現“早發型卵巢過度刺激綜合征(OHSS)”予以甲磺酸溴隱亭片(佰莫亭，吉瑞大藥廠，匈牙利)2.5 mg，Qd，肛門給藥×10 d。當晚甲磺酸溴隱亭片肛門給藥後1 h出現間歇性下腹痛，疼痛評分4分，腹瀉，5次/d，初為不成形便，後為水樣便。

        7月25日晨8點早餐，10點左右臥位變為站位時突發胃疼、虛汗、黑矇感，至北京協和醫院急診就診。

        查體：血壓67/50 mmHg，脈搏110次/min，考慮患者呈休克狀態遂收入搶救室。急查血生化全套提示血液濃縮狀態，PLT 385×109/L，WBC 21.16×109/L，NEUT 77.8%，HGB 170 g/L，HCT 49.5%，纖維蛋白原(Fbg)升高至5.79 g/L，D-二聚體(D-Dimer)升高至3.59 mg/L，肝腎功能正常，診斷“取卵術後，腹痛查因：急性腸炎?卵巢過度刺激綜合征，腹腔積液，不孕症，多囊卵巢綜合征，慢性胃炎”，給予臥床、吸氧、輸注葡萄糖氯化鈉注射液對症處理後神智恢複。

        急診超聲檢查提示：左側卵巢10.3 cm×6.6 cm，內見多個卵泡無回聲;右側卵巢9.9 cm×6.4 cm，內見多個卵泡無回聲;腹盆腔見液性暗區，較深處約9.0 cm;可見少量胸水。予腹腔穿刺引流，共收集腹水1 700 ml。

        收入院後給予以萬汶補液、白蛋白、肝素(克賽，賽諾菲，北京製藥，0.6 ml:6 000 AxaIU×2支)等治療，繼續予腹腔積液引流，治療期間患者體重、腹圍進行性下降，食欲、尿量恢複，腹脹明顯緩解，7月26日出院。

        出院後患者繼續使用溴隱亭治療OHSS，當日出現輕微咳嗽，7月29日出現胸悶憋氣感，7月30日症狀加重，表現為平臥後呼吸困難，側臥位時自覺雙側胸部壓痛感，咳嗽較前加重，8月1日再次北京協和醫院急診就診。血生化檢查提示血液濃縮較前好轉，肝腎功能指標提示白蛋白恢複正常，肝功能輕微異常。超聲檢查提示腹水消失，胸水較前明顯增多，右側胸腔見液性暗區，最深處約12.8 cm;左側胸腔見液性暗區，最深處約6.2 cm。

        8月2日入院給予胸腔放液、輸液等對症處理，次日無特殊不適，一般情況好，患者出院。至8月3日患者完成了溴隱亭10 d的療程，出院後隨訪未再有不適，預後良好。

        二、討論

        甲磺酸溴隱亭片肛門給藥用於預防和治療OHSS引起體位性低血壓、腹瀉和胸水等副作用症狀在臨床上較為罕見，目前很少見到相關臨床報道。因此本例患者的臨床資料分析具有較重要的警示作用，存在較多值得臨床思考和總結的要點。

        該患者是1例較典型的OHSS患者，具有腹脹、腹水等典型的臨床表現，但也有不同於其他OHSS患者的病例特點：首先，該患者在取卵後出現了低血壓性休克，大量腹腔積液，很容易被誤認為是手術相關出血導致，但患者血色素輕度升高，血液濃縮，不符合失血性休克的診斷;其次，患者突然出現的急性胃腸道症狀，不能用OHSS解釋;第三，患者在治療OHSS對症處理後腹水消失並未再反複，卻在出院後突然胸水加重，與一般OHSS病程進展不一致。

        在臨床處理上，往往把關注點放在對OHSS的對症治療上，而容易忽略這些與藥物相關的不起眼的臨床特征。仔細回顧本病例，發現上述3個臨床症狀皆與溴隱亭應用密切相關。但溴隱亭的副作用極易被OHSS症狀所掩蓋，出現誤診和漏診。

        1.溴隱亭在OHSS預防和治療中的應用：近年來有關溴隱亭用於OHSS預防和治療的報道越來越多。《輔助生殖技術並發症診斷及處理共識》中指出：多巴胺受體激動劑(dopamine receptor agonist，DR-a)如卡麥角林可顯著降低IVF/ICSI周期早發型OHSS的發生率，而對臨床妊娠率、繼續妊娠率、流產率及活產率並無顯著影響。卡麥角林從HCG扳機日開始服用，理想的使用時間是HCG注射前數小時。卡麥角林的最佳使用劑量為0.5 mg/d，持續使用8 d。也可以選擇溴隱亭2.5 mg肛門給藥，持續使用16 d。其預防機製可能是DR-a結合血管內皮生長因子(VEGF)受體2，抑製其磷酸化，拮抗其活性，從而阻斷了VEGF信號通路，導致血管生成減少、血管通透性降低。

        2.溴隱亭應用過程中可能發生的副作用：目前的研究多集中在溴隱亭治療OHSS的有效性，對其安全性及副作用的關注較少。DR-a藥物使用幾乎均存在上消化道症狀(食欲減退、惡心、嘔吐等)、循環係統症狀和中樞神經係統症狀等副作用，這是因為促進多巴胺神經傳遞功能產生的。溴隱亭出現上述副作用的幾率可達60%以上，早期副作用主要表現為嘔吐、惡心、眩暈以及直立性低血壓等。

        本例患者出現胃區疼痛、腹瀉、黑朦、低血壓，考慮是由溴隱亭引起的消化道症狀和體位性低血壓。Johns等等研究證實溴隱亭可通過抑製交感神經係統活動，擴張靜脈和小動脈導致體位性低血壓，且上述症狀的表現程度呈劑量依賴性。

        此外，溴隱亭還可能引起咳嗽、呼吸困難、胸膜增厚、胸腔積液等。溴隱亭的藥物說明上將其引起的胸腔積液、胸膜纖維化、胸膜炎、呼吸困難等列為少見事件，發生率約為1/10 000~1/1 000。藥物性胸腔積液是指由於服用某些治療性藥物引起的以胸腔內液體異常積聚為主要特點的疾病，其發生的可能原因有：

        (1)胸膜毛細血管靜脈壓升高、膠體滲透壓降低;

        (2)淋巴管功能異常導致引流功能下降;

        (3)胸膜髒層和壁層毛細血管損傷等。而溴隱亭引起胸腔積液的具體原因尚不清楚。

        本例患者用藥開始出現大量腹水，後來腹水消失，出現胸悶咳嗽等呼吸道症狀、胸腔積液，B超檢查提示左右胸腔液性暗區最深處分別為6.2和12.8 cm，臨床上容易誤以為是OHSS血管病變的序貫出現，但是不符合OHSS病程進展的特點。

        既往有研究發現OHSS病程分為病情上升期、平台穩定期及下降消退期。早發型OHSS的病情上升期持續3~5 d，晚發型OHSS病情上升期持續5~7 d後進入平台期，之後血液濃縮等症狀逐步改善。卓睿在研究中觀察了162例OHSS高危患者，其胸、腹水的出現呈現同步的特點。而本例患者是在腹水緩解且無複發的基礎上再出現胸腔積液，應考慮到溴隱亭副作用的可能。另外，溴隱亭可能還會引起口幹、便秘、心律失常、心絞痛加重、鼻充血以及嗜睡、躁狂、抑鬱等症狀，大量使用可能導致妄想、幻覺甚至精神錯亂等精神障礙的症狀，也需臨床醫生關注。

        3. 不同給藥途徑導致副作用的比較：溴隱亭常見用法有口服、陰道和直腸給藥。不同給藥途徑導致副作用發生的情況不盡相同。唐英華觀察了80例應用溴隱亭的患者，比較直腸給藥和口服給藥發生副作用的情況，結果發現經直腸給藥，惡心等胃腸道症狀發生率顯著低於口服給藥組(P<0.05)。

        於蘇華等亦發現采用溴隱亭陰道給藥，僅有2例患者有輕度胃腸道反應，但均能堅持用藥，效果良好。且有文獻提示，直腸或陰道放置溴隱亭片可取得與口服給藥相似的療效，藥效可持續約24 h，同時能避免口服藥物的肝髒首過效應，胃腸道反應較小。但需要注意的是，肛門給藥可能刺激腸道，引起腹瀉;且本例患者經肛門給藥後可能加重了OHSS導致的血液濃縮，值得臨床關注。

        4. 溴隱亭所致各類副作用的預防：

        (1)體位性低血壓：用藥後注意臥床休息能減輕體位性低血壓的發生，建議患者最好睡前使用藥物，在用藥過程中，監測血壓，警惕體位性低血壓的發生;一旦出現應立刻平臥。在病情允許的情況下減少劑量或者停藥。加強營養，避免過飽或過饑，保證足夠的水分攝入(每日進食加飲水液體量共2 L左右)可增加循環血量，防止體位性低血壓的發生。

        (2)胃腸道症狀：用藥期間不能飲酒，不能與降壓藥、酚噻嗪類或H2受體阻滯劑合用。可加用維生素B6，或者通過多食水果及蔬菜、多飲水來緩解胃腸道不適。值得提出的注意事項是溴隱亭所致的胃腸道反應，禁用胃複安。因為胃複安是中樞多巴胺受體阻滯劑，會拮抗溴隱亭的作用，降低療效。(3)胸腔積液：密切關注患者的一般情況，春秋季節或呼吸道疾病傳染期間應加強呼吸道管理，避免呼吸道基礎疾病的出現。重視患者胸悶、氣短的主訴，發現患者出現咳嗽、咳痰的臨床表現時應想到胸腔積液的可能，盡早進行B超等輔助檢查，若發現胸腔積液，應積極給予胸腔引流、輸液等對症處理，改善預後。

        綜上，為了減少溴隱亭口服引發的副作用我們做了很多經直腸和陰道使用安全性的研究和觀察，結果提示經陰道和直腸給藥避免了很多副作用，取得了很好的臨床效果，溴隱亭經直腸給藥是目前較為推薦的預防和治療OHSS的方法之一，但其副作用也應引起臨床醫生重視。另外，經直腸和陰道給藥途徑尚未寫進藥品說明書中，所以在臨床應用時應慎重;用藥前應盡早與患者充分溝通，詳細講解給藥途徑、可能出現的副作用以及出現副作用後相應的治療措施等，確保患者知情同意後方可用藥。

        文章來源：梁清涵，韓曉潔，熊巍.溴隱亭治療OHSS致體位性低血壓、腹瀉及胸水1例並文獻複習[J].生殖醫學雜誌，2023,32(8):1262-1265.