子宮內膜異位症(endometriosis，EM)是一種與女性不孕症密切相關的良性疾病，在不孕症女性中的發生率為20%~50%。根據美國生育協會(American Fertility Society，AFS)提出的“修正子宮內膜異位症分期法”，EM可分為Ⅰ期(微型)、Ⅱ期(輕型)、Ⅲ期(中型)和Ⅳ期(重型)。Ⅲ~Ⅳ期EM可引起明顯的盆腔內粘連，導致盆腔內器官結構紊亂。Ⅰ～Ⅱ期EM雖然不易引起嚴重的輸卵管形態學異常，但與輸卵管多種特殊的形態改變有關。目前，EM導致女性生育力下降的機製尚未完全闡明，研究表明，EM可幹擾卵泡發育、造成盆腔結構紊亂、影響排卵和拾卵過程、影響精子功能、造成子宮異常收縮等，這些環節的異常均可能導致患者無法自然妊娠。本文結合近期文獻，分析EM對輸卵管結構和功能的影響。

        1EM對輸卵管結構的影響

        1.1 輸卵管通暢性 輸卵管因素所致不孕在女性不孕症中約占25%～35%。在EM(尤其是Ⅲ～Ⅳ期)患者中，異位病灶使盆腔內持續存在慢性炎症狀態，反複刺激纖維細胞增生和細胞外基質形成，導致組織纖維化和盆腔粘連，使輸卵管出現走形迂曲、形態僵硬和積水。Audebert等回顧了1989—2009年共1101例經腹腔鏡確診的EM病例，發現其中600例(54.4%)的患者存在盆腔粘連，而輸卵管、卵巢則是最常見的粘連部位。

        輸卵管通暢性一般通過X線子宮輸卵管造影和子宮輸卵管超聲造影進行評估，臨床上所說的“輸卵管阻塞”常是輸卵管造影所提示的結果，而輸卵管造影存在一定的假陽性。隻有通過腹腔鏡下美藍通液術(診斷輸卵管通暢性的“金標準”)確診後，才認為是真正的輸卵管阻塞。

        然而，研究表明，EM較少引起輸卵管阻塞，真正的輸卵管阻塞多由盆腔炎性疾病引起。鄭興邦等發現，輸卵管造影提示輸卵管近端阻塞但為假陽性的患者，往往合並盆腔EM，提示輕型EM雖然不造成輸卵管嚴重的解剖學改變，但可導致功能障礙，其阻塞一般是暫時性的。在該研究中，真正存在輸卵管梗阻的患者往往合並盆腔炎性疾病。另一項研究也發現，合並EM的不孕症患者經子宮輸卵管造影診斷為輸卵管阻塞的假陽性率明顯升高。合並EM的患者如經腹腔鏡下美藍通液術確診為阻塞，其插管疏通的效果也顯著優於對照組。這些EM患者的輸卵管常無明顯的解剖學異常，造影的假陽性可能由黏液栓、組織碎屑等非定型物質瀦留引起，也可能為一過性的管腔痙攣或狹窄。

        此外，輸卵管EM雖然少見，但確實可見於部分患者。目前國內外的報道多為小樣本回顧性研究或病例報道，報道的發生率也差異較大。但輸卵管本身的EM病灶隨著月經周期發生周期性的腫脹、出血，使局部黏膜、纖毛及平滑肌功能異常，不利於不定形物質排出，也可能影響輸卵管通暢性。

        1.2 輸卵管病變類型 通過超聲、子宮輸卵管造影或腹腔鏡對輸卵管進行評估時，可能會發現多種輸卵管病變類型，常見的包括輸卵管積水(hydrosalpinx)、輸卵管周圍黏連(peritubal adhesion)、輸卵管包莖(fimbrial phimosis)、輸卵管卷曲(convoluted oviduct)、副輸卵管(accessory tubes)、輸卵管囊性變(tubal sacculation)、輸卵管傘粘著(fimbrial agglutination)等，輸卵管憩室(diverticulum)、輸卵管副傘口(accessory ostium)等則相對少見，輸卵管正常的形態是實現其功能的基礎，這些病變可能導致輸卵管功能異常及女性生育力下降，造成不孕、異位妊娠等。

        現有證據表明，輸卵管的微小病變往往與EM密切相關。最早的研究見於1982年，Beyth等研究發現，副輸卵管(accessory tube)等輸卵管微小病變與女性不孕症之間存在相關性。隨後Abuzeid等研究輸卵管傘端病變(輸卵管傘粘著、輸卵管圓鈍及輸卵管包莖)與EM的關係，其結果表明，合並早期EM的患者傘端病變的發生率明顯高於不合並EM的不孕症患者。而輸卵管傘部結構異常與輸卵管拾卵功能障礙有關，手術治療能明顯改善患者的生育結局。

        在Ⅰ～Ⅱ期EM患者中，較少出現嚴重的盆腔腹膜粘連，但可見多種特殊形態的輸卵管病變。盆腔內的炎性環境及多種炎症因子可造成輸卵管傘粘著或輸卵管包莖，這些病變可在EM的早期就造成了輸卵管功能的明顯異常。一項臨床研究發現，在存在輸卵管副傘口的患者中，90.5%(19/21)的患者同時合並Ⅰ期或Ⅱ期EM。存在輸卵管副傘口的不孕症患者經輸卵管顯微手術幹預後，自然妊娠的活產率可達47%。另一項報道的自然妊娠率也達到66.7%(12/18)，且均為宮內妊娠。這提示輸卵管副傘口與EM有關，且手術幹預能取得滿意的療效，但輸卵管副傘口與EM兩者孰為因孰為果，尚不清楚。

        1.3 輸卵管微觀結構的改變 輸卵管管壁由黏膜層、肌層和漿膜層組成，黏膜層為單層柱狀上皮，其中纖毛細胞約占25%，是輸卵管實現其運輸功能的重要結構基礎;分泌細胞約占60%，表麵無纖毛，其主要功能為分泌輸卵管內液;其餘為中間細胞。EM患者腹腔液中多種細胞因子能損傷輸卵管黏膜，導致輸卵管微觀結構受損及功能障礙。

        Antony等研究發現，Ⅰ～Ⅱ期的EM患者，腹腔鏡下常無明顯的輸卵管形態學異常，但多達28.5%的患者存在輸卵管黏膜微觀結構損傷，如黏膜粘連、結節形成、黏膜皺襞消失或肥大，而且黏膜損傷情況與患者自然妊娠的結局密切相關。

        輸卵管局部EM病灶則更直接地影響輸卵管功能，事實上，輸卵管EM的發生率可能比我們想象的要高。輸卵管EM指的是有功能的子宮內膜腺體和間質在輸卵管種植、生長。既往研究樣本量小，報道的發生率差異甚大。近期Xia等的研究發現，在Ⅲ期及Ⅳ期EM患者中，輸卵管EM的發生率高達60%(21/35)。局部的EM病灶可能損傷輸卵管黏膜層、肌層和漿膜層，造成多種微觀的病變形態，如子宮內膜樣息肉、輸卵管腺肌病、管腔內EM等。

        EM病灶的炎症、水腫破壞輸卵管黏膜皺襞，刺激纖維組織增生，最終影響輸卵管的功能。然而，僅存在子宮腺肌病而無EM的患者，其輸卵管往往無上述病變，提示子宮腺肌病與EM對女性生育力的影響有所差異。

        此外，EM的存在使特洛細胞(telocytes)發生不同類型的超微結構損傷。特洛細胞是一種新型的間質細胞，具有調節輸卵管肌層蠕動、調控組織再生、介導巨噬細胞免疫功能等作用，可能參與配子運輸、組織纖維化、局部生殖免疫等重要生殖環節。動物實驗結果表明，合並EM的小鼠輸卵管組織中，特洛細胞可見變性、連續性中斷、溶解、破壞等多種超微結構異常，特洛細胞數目明顯減少，而纖維組織顯著增多，總體呈現一種炎症、缺血改變。這是EM導致輸卵管病變及EM相關性不孕的又一個可能機製。

        2EM對輸卵管功能的影響

        在受精和胚胎早期發育過程中，輸卵管提供合適的內環境，為早期胚胎提供營養並促使其順利移入宮腔內著床。輸卵管的運輸功能取決於3個因素：輸卵管肌層結構、黏膜層纖毛活動和輸卵管內液。

        2.1 纖毛擺動頻率 正常情況下，輸卵管通過黏膜表麵纖毛一致、協調的擺動，使輸卵管內液體朝宮腔方向定向流動。纖毛擺動的一致性、協調性，在保持輸卵管內環境穩定、卵細胞運輸和受精卵運輸過程中發揮重要作用。一般用纖毛細胞百分比和纖毛擺動頻率(ciliary beat frequency，CBF)來評價纖毛的功能狀態。

        如前所述，輸卵管黏膜由纖毛細胞、分泌細胞和中間細胞組成，其中纖毛細胞所占比例約為25%。一些疾病狀態，如EM，則可能導致纖毛細胞損傷，使纖毛細胞百分比明顯下降。Xia等研究發現，與子宮腺肌病的患者相比，EM患者輸卵管壺腹部和峽部的纖毛細胞比例均顯著下降。類似地，EM患者壺腹部和峽部的纖毛擺動頻率也明顯降低，而子宮腺肌病的纖毛細胞百分比和纖毛擺動頻率均與對照組無明顯差異。

        腹腔液通過輸卵管傘部開口與輸卵管內液相溝通。盆腔內EM病灶的存在改變了盆腔內環境，多種細胞因子的異常表達同樣可引起輸卵管運輸功能障礙。一項體外研究模擬EM患者腹腔液中白介素-6(interleukin-6，IL-6)升高的狀態，發現高水平IL-6對纖毛活動有抑製作用，提示EM患者紊亂的腹腔內環境也會擾亂輸卵管功能。還有學者指出，一些輸卵管微小病變(如輸卵管副傘口)的存在，會幹擾正常的纖毛活動及輸卵管內液體運輸，導致輸卵管運輸功能障礙。

        盡管大量研究結果證明輸卵管纖毛在生殖過程中發揮重要作用，纖毛功能缺陷也被認為是原發性纖毛運動障礙(primary ciliary dyskinesia，PCD)女性患者不孕的主要原因。但也有纖毛功能極差的PCD患者通過自然妊娠完成生育，僅在Raidt等的研究中就報道了9例。目前，尚缺乏關於PCD患者不孕症發生率的流行病學研究，這部分患者自然妊娠的機製也不清楚，可能在生殖過程中纖毛活動不起關鍵作用，也可能這部分患者存在其他的代償機製，尚待進一步研究闡明。

        2.2 輸卵管肌層收縮情況 輸卵管的平滑肌層可分為3層，最內層的肌纖維為斜行排列，中層為環形排列，最外層為縱行排列。輸卵管肌層的收縮模式主要有兩種：連續的張力性收縮和短暫、頻繁的周期性收縮。連續的張力性收縮主要位於子宮輸卵管交界處和壺腹部峽部交界處，控製精子、卵細胞和受精卵，隻有當壺腹部受精環境或子宮內膜容受性適宜時，才允許通過。短暫、高頻的周期性收縮的主要作用不在於推動輸卵管內容物運動，而在於促進精子、卵細胞和受精卵與輸卵管內液體充分接觸、相互作用。

        此外，在拾卵過程中，輸卵管傘通過平滑肌層的收縮，實現一係列的擺動動作，在卵細胞排出後將其拾取。

        近來一項研究發現，輸卵管EM不僅導致纖毛擺動頻率下降、纖毛細胞百分比降低，還會降低輸卵管肌層收縮力及收縮頻率。與對照組相比，EM患者輸卵管的縱向收縮力明顯下降，而橫向收縮力無明顯差異。EM組患者輸卵管橫向收縮和縱向收縮的頻率均明顯低於對照組。正常的生殖過程依賴於輸卵管平滑肌協調、有序的收縮。EM(尤其是輕型EM)可能不引起明顯的輸卵管結構異常，但可導致輸卵管功能障礙，造成不孕或輸卵管異位妊娠。EM患者發生異位妊娠的風險增加，輸卵管纖毛活動異常和肌層異常收縮可能是其中部分機製。

        2.3 輸卵管內液 輸卵管黏膜中分泌細胞約占60%，主要負責分泌輸卵管內液。輸卵管內液富含無機鹽離子、穀氨酸、精氨酸、丙氨酸、前列腺素、生長因子等多種生物活性成分。輸卵管內液的成分還隨著月經周期發生改變，如輸卵管內液的前列腺素含量在排卵期附近達到高峰，調節輸卵管肌層的收縮，幫助輸卵管傘拾卵和配子、受精卵的運輸。輸卵管內液中還含有一些輸卵管特異性糖蛋白，其含量同樣在圍排卵期達到峰值。這些蛋白僅見於育齡期女性，絕經後女性的輸卵管則不分泌，其作用尚不清楚。

        輸卵管內液中的各種成分對輸卵管纖毛活動和肌層收縮起調節作用。EM患者腹腔內多種炎性因子水平升高，促炎因子占主導的腹腔液和輸卵管內液可導致輸卵管纖毛細胞損傷、纖毛活動異常及輸卵管肌層異常收縮。Ⅰ期、Ⅱ期EM患者盆腔內多無明顯的解剖結構紊亂，但手術幹預(如電灼子宮內膜異位病灶)後能明顯提高自然妊娠率，可能與輸卵管內液成分改善、輸卵管功能好轉有關。

        目前，EM導致不孕的具體機製尚不完全清楚。在結構方麵，EM可導致輸卵管阻塞、造成輸卵管多種形態改變、破壞輸卵管微觀結構;在功能方麵，EM病灶的存在可致輸卵管黏膜纖毛擺動頻率下降，肌層收縮力及收縮頻率均降低、輸卵管內液成分異常。這些都可能參與EM導致不孕的過程，通過分析EM對輸卵管結構和功能的影響，可加深我們對EM與女性不孕的關係的認識，為臨床實踐提供參考。

        參考文獻略。

        來源：香鈺婷，白文佩，子宮內膜異位症對輸卵管的損傷[J],中國實用婦科與產科雜誌，2019，1：64-67。