活化的胰腺星狀細胞(PSCs)在慢性胰腺炎(CP)的胰腺纖維化中起著至關重要的作用，而PSCs激活的確切機製尚未完全闡明。

        2023年8月25日，華中科技大學趙剛團隊在Gastroenterology(IF=29)在線發表題為“Pancreatic acinar cells-derived sphingosine-1-phosphate contributes to fibrosis of chronic pancreatitis via inducing autophagy and activation of pancreatic stellate cells”的研究論文，該研究表明胰腺腺泡細胞來源的鞘氨醇-1-磷酸通過誘導自噬和激活胰腺星狀細胞參與慢性胰腺炎的纖維化。結果表明，CP小鼠胰腺組織iPACs和腺泡細胞中SPHK1/S1P顯著升高。同時，在SPHK1-/-小鼠和rAAV-SPHK1-KD小鼠中，CP的發病、纖維化和PSCs活化均被明顯抑製。同時，iPACs明顯激活PSCs，這是iPACs中SPHK1敲低所禁止的。

        iPACs衍生的S1P特異性結合PSCs的S1PR2，從而調節AMPK/mTOR通路，誘導PSCs自噬和活化。HIF-1α和HIF-2α在缺氧條件下促進PACs的SPHK1轉錄，這是CP微環境的顯著特征。同樣，抑製劑PF-543和JTE-013抑製SPHK1和S1PR2活性明顯阻礙了CP小鼠胰腺纖維的形成。綜上，iPACs中活化的SPHK1/S1P通路通過調控S1PR2/AMPK/mTOR通路誘導自噬和PSCs活化，促進CP的纖維化發生，缺氧微環境可能參與了PACs與PSCs在CP發病中的相互作用。

        慢性胰腺炎(CP)是一種以胰腺腺泡細胞破壞、進行性纖維化、外分泌和內分泌功能進行性喪失為特征的疾病。CP的主要臨床表現為複發性胃脘痛和胰腺內分泌、外分泌不足。研究表明，人群中CP的發病率為每10萬人9.62例，死亡率為萬分之九。在持續胰腺損傷過程中，腺泡細胞可發生胰腺導管化生，並進一步發展為胰腺上皮內瘤變，繼而發展為胰腺導管腺癌。胰腺纖維化是胰腺炎的一個獨特的組織病理學特征，表現為正常胰腺組織結構的喪失，並被細胞外基質(ECM)中豐富的纖維組織所取代。同時，PSCs被認為是胰腺纖維化惡化的關鍵調節因子。

        靜止的PSCs在維持胰腺正常生理結構和外分泌功能方麵發揮著重要作用，而激活的PSCs不僅能分泌大量ECM，而且具有較強的增殖和遷移能力。α-平滑肌肌動蛋白(α-SMA)的產生是PSCs激活的標誌，並伴隨著大量膠原酶I和III的產生，它們共同構成了CP胰腺纖維化的病理過程。因此，探索PSCs的活化機製對胰腺炎胰腺纖維化的治療研究具有極其重要的意義。

        自噬是一種細胞內降解和依賴溶酶體的分解代謝途徑。作為一種進化保守的適應性過程，自噬利用溶酶體介導的降解轉化細胞蛋白或細胞器來維持細胞質的穩態。研究表明，自噬可以促進PSCs的激活和胰腺纖維化，這對CP的發育和進展至關重要。Endo等報道自噬參與了PSCs的活化和CP的形成。Ran等人證明輔酶Q10通過抑製PSCs自噬和CP的激活來改善胰腺纖維化。Xu等人通過抑製mtor誘導的自噬，揭示了TGF-β誘導PSCs活化和ECM形成的機製。Le等研究表明，RB1CC1介導的自噬是PSCs激活的關鍵事件，抑製RB1CC1可抑製PSCs的自噬並減輕胰腺纖維化。因此，這些結果表明，PSCs的自噬應該是CP纖維形成的樞紐調節劑，然而，在CP過程中PSCs自噬活性增加的機製仍不確定。

        SPHK1是鞘脂代謝的關鍵限速酶和細胞內信號轉導酶。SPHK1是一種脂質激酶，可使鞘氨醇(Sph)磷酸化為具有生物活性的S1P。S1P通過與G蛋白偶聯受體S1PRs結合以自分泌或旁分泌的方式激活細胞內信號傳導。SPHK1/S1P/S1PRs信號軸在多種纖維化疾病中發揮關鍵作用。此外，研究表明SPHK1/S1P通路與自噬有關。Liu等人發現SPHK1/S1P通過催化肝癌細胞中賴氨酸63連接的BECN1泛素化而引發自噬。同時，研究表明S1P通過抑製心肌梗死後mTOR活性，增強心肌細胞自噬，阻止左心室重構。

        該研究分析了SPHK1在cerulein誘導的CP和胰管結紮誘導的CP小鼠模型中的表達。該研究用SPHK1-/-小鼠或rAAV-SPHK1-KD進一步評估了SPHK1對CP胰腺炎纖維化的影響。為了探究SPHK1在CP中的作用，作者分離了原發性PAC和PSC。此外，還探索了缺氧條件下SPHK1的表達和調控機製，這表明PSCs介導的胰腺纖維化與SPHK1在PACs中的過表達之間存在反饋。此外，該研究還評估了SPHK1抑製劑和S1PR2抑製劑在CP小鼠模型中的作用。該研究強調了缺氧/SPHK1/S1P/S1PR2信號介導的CP損傷PACs和活化PSCs之間的串擾的重要性，並為治療CP提供了新的治療靶點。

        原文鏈接：

        https://www.gastrojournal.org/article/S0016-5085(23)04912-0/fulltext