在歐洲心髒病學會(ESC)大會28日的HOT LINE會議中，作為本屆ESC的30項重磅研究之一，北部戰區總醫院韓雅玲院士報告了備受關注的OPT-BIRISK研究主要結果。會議期間我們也特邀韓院士對她牽頭進行的OPT-BIRISK研究進行了解讀，並點評了《2023 ESC急性冠脈綜合征管理指南》更新要點。

        韓雅玲院士：“此次OPT-BIRISK研究能夠入選ESC的Hot Line進行大會發布，我們全體研究者都感到非常高興，因為bi-risk這一理念是由中國醫生提出的，經過中國101家中心6年多的入選、隨訪、資料分析和文章撰寫，我們被選中在國際會議上進行大會交流，在此我向所有的參研單位、參加研究的同事、兄弟單位的同事以及朋友們表示真誠的感謝!”

        OPT-BIRISK研究簡介

        雙聯抗血小板治療(DAPT)是急性冠脈綜合征(ACS)患者經皮冠狀動脈介入(PCI)術後預防血栓事件的基石。但抗血小板治療在減少血栓事件風險的同時，又增加了出血風險。韓雅玲院士團隊最先發現，臨床上存在出血和缺血風險均增高(即雙高危，bi-risk)的患者，根據北部戰區總醫院單中心數據庫，雙高危患者約占全部ACS接受PCI患者的40%~50%，因此韓雅玲院士在國際上最先提出“雙高危”的理念。對於這類患者如何進行優化的抗血小板治療，此前尚無很好的證據。

        近年來，大量臨床研究表明，DAPT後降階至P2Y12抑製劑單藥治療的方案與常規DAPT相比，在維持抗缺血作用的同時，可顯著減少出血風險。但這種方案是否適合雙高危患者仍不清楚。

        OPT-BIRISK研究是一項由研究者發起的，多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照、大規模的臨床研究，旨在明確對於接受新一代冠狀動脈藥物洗脫支架(DES)治療的雙高危ACS患者，在完成9~12個月標準DAPT後，繼續給予氯吡格雷單藥治療是否優於持續DAPT?

        研究計劃入選7700例DES植入術後完成9~12個月DAPT且最近6個月無主要臨床不良事件的雙高危ACS者(雙高危標準見表1)，按1∶1隨機接受氯吡格雷+安慰劑治療(氯吡格雷單藥組)或氯吡格雷+阿司匹林治療(DAPT組)9個月，其後兩組均給予3個月的開放標簽阿司匹林單藥治療。

        研究的主要終點為隨機化後9個月的臨床相關出血，定義為BARC 2、3、5型出血。關鍵次要終點為隨機化後9個月的主要不良心腦血管事件(MACCE)，定義為全因死亡、心肌梗死、缺血性卒中或臨床驅動的血運重建。其他次要終點包括MACCE的各獨立組分、BARC 3、5型出血、支架內血栓等。

        主要研究結果

        2018年2月至2020年12月，在101家中國心髒中心共入選7758例患者，其中氯吡格雷單藥組3873例，DAPT組3885例。入選患者符合缺血高危標準平均3.2±1.6個，符合出血高危標準平均1.4±0.9個。隨機化前接受DAPT的中位數時長為340(307~358)天，接近12個月。共有97.4%的患者完成了12個月隨訪。氯吡格雷單藥組主要終點事件發生率顯著低於DAPT組(2.5% vs.3.3%，HR=0.75, 95%CI：0.57~0.97,P=0.03)。關鍵次要終點MACCE發生率在氯吡格雷單藥組為2.6%，顯著低於DAPT組的3.5%(HR=0.74，95%CI：0.57~0.96，P=0.02)。兩組間全因死亡、心肌梗死、缺血性卒中、臨床驅動的血運重建及BARC 3、5型出血的發生率均無明顯差別。

        OPT-BIRISK研究解讀

        試驗設計和實施方麵有6大亮點

        韓雅玲院士指出，OPT-BIRISK研究在設計和實施方麵有如下6個亮點：

        ①首次提出“雙高危”的概念並提出了雙高危的標準。

        ②首次關注雙高危人群，根據我們的數據，雙高危患者約占全部ACS-PCI患者的40%~50%，在臨床中很常見。這些患者從出血角度，應接受強化抗血小板治療，但其同時存在高出血風險。在臨床實踐中，醫生處於進退兩難的境地。然而，既往有關這部分人群的臨床研究幾乎沒有，此次OPT-BIRISK研究的發布，對臨床上更好地治療這類患者很有幫助。

        ③本研究關注常規DAPT 療程(9~12 個月)後的延長抗血小板治療策略。以往研究更多關注PCI後12個月以內的優化抗血小板策略，但對於雙高危患者，完成常規DAPT療程後如何進行抗血小板治療，則是個相對空白的領域，而本次研究積累了較好的證據。

        ④本研究是大樣本、多中心、雙盲、安慰劑對照設計，事先在NCT網站注冊。

        ⑤克服了新冠疫情的影響，在不到3年的時間完成7758例患者的入選。

        ⑥研究實施過程中質控嚴格，除CRO常規監查外，還由PI單位派出人員對90%以上的數據和事件進行了溯源核查;獨立CEC對終點事件進行了評審。

        為雙高危患者長期優化抗血小板治療提供高質量證據

        韓院士表示，雙高危患者在臨床中越來越多見，其抗血小板治療的決策一直是臨床難點之一，也是一個新興的研究領域。本研究關注雙高危ACS患者PCI術後延長抗血小板治療，發現完成9~12個月常規DAPT後給予氯吡格雷單藥治療，與延長DAPT的策略相比，可顯著減少臨床相關出血及MACCE事件。本研究結果為雙高危患者的長期優化抗血小板治療策略提供了高質量的證據。

        脫穎而出入選ESC Hot Line有5大原因

        韓院士認為，OPT-BIRISK研究之所以脫穎而出入選ESC Hot Line，有5大原因：

        ①研究人群的特殊性：首次關注bi-risk人群;

        ②研究設計的優勢：大樣本、多中心、雙盲 RCT，以臨床相關的出血為主要終點;

        ③幹預和對照設置的特殊性：對於PCI接受標準療程DAPT後的抗血小板方案，以往多為DAPT對阿司匹林，或氯毗格雷對阿司匹林，而氯呲格雷與DAPT對比的證據極少;

        ④結果令人驚喜：氯吡格雷單藥與DAPT相比，減少出血是意料之中，但我們意外地發現，單抗組較雙抗組也減少了缺血事件的發生，即MACCE發生率顯著減少;

        ⑤本研究聚焦一個重要臨床問題，提供了解決方案的證據支持，有可能改變今後相關指南。

        6大經驗促成高質量臨床研究

        韓院士分享了他們實施高質量臨床研究的體會：

        ①臨床問題驅動，患者的需求是臨床選題的最佳方向，研究方案設計不要輕易做決定，而是經團隊反複討論後再確定最後的方案;

        ②建立專業的研究團隊，專業人做專業事;

        ③建立高效的協作研究網絡，促進全部參研單位共同提高研究水平;

        ④嚴格的質控管理，包括設置專職項目管理人員，定期發布研究簡報，堅持周報和月審製度，設置完備的相關研究組織，如CEC、DSMB、核心實驗室等;

        ⑤作為研究的PI，在研究全過程中，要時時督促整個研究團隊保持強大的執行力，經常親力親為，不能放任自流，要克服各種困難，嚴格執行研究方案;

        ⑥在研究過程中，注意與國際同領域專家保持聯係，相互學習協作，如Stone教授、Angiolillo教授等都給了很好的建議。

        冠心病抗栓治療三方麵研究正在進行

        韓院士團隊近期的研究主要聚焦於如下三方麵：

        第一，是特殊高危人群的優化抗栓策略研究，即TARGET SAFE研究。該研究目前已完成入選，正在隨訪過程中，研究關注了高出血患者的降階治療，預計在明年能夠獲得最後的結果。

        第二，是抗栓治療過程中缺血和出血事件的預測技術體係建立。精準預測缺血和出血事件能夠很大程度避免缺血和出血事件的發生，這一體係包括經典的臨床預測模型、基於AI和大數據的預測模型、臨床決策支持係統(CDSS)構建等，這一課題是科技部“十四五”重點專項內容。

        第三，我們與國內其他8個中心共同開展了Cardiacare多中心、大數據平台的建設，目前數據量已達50多萬例，數據庫預計今年年底前就能投入使用，屆時將對我國真實世界大樣本臨床研究提供很好的平台。

        點評2023 ESC ACS指南：4點比較重要

        由於時間所限，韓院士未一一列舉ESC新版ACS指南的更新內容，她指出，本次指南更新突出了將ACS視為一個疾病譜的特點，在診斷和評估流程上進行了通盤考慮;該指南結合了近年的最新臨床證據，在抗栓治療、介入治療、並發症和合並疾病處理等方麵有較大的更新;指南充分強調了以病人為中心的診療決策過程，對於指導我們的臨床實踐有較大的意義。

        指南中比較重要的幾點包括：

        ①首次將NSTE-ACS和STEMI放在一部指南中，強調ACS是一個疾病譜，包括UA，NSTEMI和STEMI。

        ②基於近年的大量臨床研究，將DAPT降階至P2Y12抑製劑單藥治療(包括12個月內和12個月之後的長期治療)作為一種可考慮的策略進行了推薦。對於老年患者，尤其是出血高危患者，可以考慮選擇氯吡格雷作為P2Y12抑製劑(Ⅱb類推薦)。

        ③指南此次還關注了癌症合並ACS發作的患者，對於這些患者的抗血小板藥物指征也進行了更新。如血小板小於1萬/微升的患者，不推薦阿司匹林治療(Ⅲ類推薦)。小於3萬/微升的患者，不推薦氯吡格雷治療，小於5萬/微升的患者，不推薦替格瑞洛治療。

        ④本指南詳細描述了韓雅玲院士團隊的BRIGHT-4研究設計和結果，指出綜合目前的證據，比伐蘆定可考慮作為UFH的替代用於STEMI直接PCI，但還需要在非東亞人群中進一步證實(推薦等級為Ⅱa)。在本指南中，ACS事件12個月後的長期抗血小板治療首選推薦阿司匹林單藥(Ⅰ)，有指征的患者可繼續DAT(ASA+小劑量利伐沙班)或DAPT(Ⅱa/Ⅱb)，也可考慮采用P2Y12抑製劑替代阿司匹林進行長期抗血小板治療(Ⅱb)。後者正是OPT-BIRISK研究關注的人群，這為P2Y12抑製劑單藥長期治療提供了更多臨床證據。