急性心肌梗死是急診科常見的高危胸痛，致死致殘率高。盡管再灌注是治療心梗最有效的措施，但也會加重心肌細胞死亡，引起心肌缺血再灌注損傷(myocardial ischemia/reperfusion injury, MI/RI)。近年來研究發現，可調控的細胞死亡在MI/RI中發揮重要作用，其中也包括鐵死亡，2019年首次證實鐵死亡參與MI/RI。4-羥基壬烯醛(4-HNE)是鐵死亡的重要脂質過氧化標誌物，在鐵死亡過程中大量積聚。4-HNE同時作為一種α不飽和脂肪醛，性質活潑，可通過調控蛋白翻譯後修飾等作用誘導心肌細胞凋亡和程序性壞死。然而，I/R過程中4-HNE是否具有誘導心肌細胞鐵死亡作用，目前尚不清楚。

        2023年8月8日，山東大學齊魯醫院陳玉國/薛麗團隊在Advanced Science在線發表文章：Deubiquitinase OTUD5 as a novel protector against 4-HNE-triggered ferroptosis in myocardial ischemia/reperfusion injury。該論文為陳玉國/薛麗團隊開展急危重症醛代謝紊亂係列研究的又一原創性研究成果，揭示了活性醛4-HNE誘發心肌細胞鐵死亡的新機製，其通過促進GPX4泛素化降解與鐵死亡形成正反饋環路，加劇心肌損傷;並且鑒定出OTUD5是抑製該環路的重要保護因子，為MI/RI的治療提供了新思路及靶點。

        首先，研究者運用活性醛質譜檢測等技術，在心肌缺血再灌注後檢測到活性醛4-HNE大量累積;且在再灌注24h時，鐵死亡發生最明顯。ALDH2是代謝4-HNE的關鍵酶，采用ALDH2 cKO小鼠和其激活劑Alda-1，可分別促進和減輕MI/RI鐵死亡。

        進一步研究表明，4-HNE促進心肌細胞鐵死亡，下調鐵死亡關鍵分子GPX4。並且4-HNE導致GPX4的表達下降發生在蛋白水平，進一步明確4-HNE促進了GPX4的K48泛素化降解。

        E3酶和去泛素化酶是泛素化過程中發揮重要作用的兩種酶，研究者篩選出OTUD5可能是參與4-HNE誘導GPX4泛素化增加的關鍵去泛素化酶。通過質譜、GST-pull down、表麵等離子共振(SPR)等實驗明確GPX4與OTUD5可發生直接結合，並且Co-IP、鄰位連接技術(PLA)等證明4-HNE抑製OTUD5與GPX4間結合，且調控OTUD5表達可影響4-HNE誘導的GPX4泛素化降解。

        4-HNE性質活潑，可以通過加合作用促進蛋白羰基化影響蛋白功能。進一步通過實驗證明4-HNE加合GPX4、OTUD5，並促進GPX4在93位點的半胱氨酸以及OTUD5在247位點的半胱氨酸發生羰基化修飾，進而減少OTUD5與GPX4的結合，促進GPX4的泛素化降解。

        最後，在動物實驗中，研究者使用AAV9腺相關病毒在心肌細胞中過表達OTUD5，減輕了MI/RI導致的急性期心肌鐵死亡，減少心梗麵積，以及明顯改善了心功能。

        綜上所述，本研究明確了4-HNE在MI/RI鐵死亡中的作用及機製。4-HNE通過加合GPX4促進其泛素化修飾，直接誘導了心肌細胞鐵死亡，形成了4-HNE-鐵死亡正反饋環路，加重了MI/RI心肌損傷;而上調去泛素化酶OTUD5可阻斷4-HNE-鐵死亡環路保護心肌，為MI/RI治療提供了新的策略和靶點。

        山東大學齊魯醫院為第一和通訊作者單位。山東大學齊魯醫院陳玉國教授、徐峰教授、薛麗副教授為該論文的通訊作者，山東大學齊魯醫院急診科劉路路博士、龐佼佼副教授、秦丹丹助理研究員為論文的共同第一作者。該研究工作得到了國家自然科學基金重點項目、國家重點研發計劃等項目的資助。

        原文鏈接：

        https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37552043/