骨肉瘤(Osteosarcoma)是最常見的原發性骨惡性腫瘤。自1970年代以來，化療顯著提高了骨肉瘤患者的總體生存期。目前，手術結合新輔助化療已經成為骨肉瘤的規範化治療方法。順鉑、阿黴素、甲氨蝶呤和異環磷酰胺的組合化療方案也已經使用了幾十年。

        盡管化療顯著提高了骨肉瘤的治療效果，但骨肉瘤的臨床預後仍不理想。約三分之一的骨肉瘤患者對化療藥物反應不佳，容易出現複發和轉移，5年生存率僅為5-20%。化療耐藥和免疫逃逸已成為骨肉瘤治療的主要挑戰，因此，需要更有效的策略來提高患者的生存期。

        2022年10月23日，浙江大學醫學院附屬第二醫院葉招明教授團隊在 Nature Communications 期刊發表了題為：Metabolic control of CD47 expression through LAT2-mediated amino acid uptake promotes tumor immune evasion 的研究論文。

        該研究揭示了化療誘導的巨噬細胞吞噬抑製的關鍵機製，化療會誘導巨噬細胞分泌IL-18，上調腫瘤細胞的氨基酸轉運體LAT2的表達，進而上調CD47表達，抑製巨噬細胞的吞噬作用，導致腫瘤細胞的免疫逃逸。

        該研究還表明，抑製LAT2可以通過下調腫瘤細胞的CD47表達，增強腫瘤細胞的巨噬細胞浸潤和吞噬作用，並使小鼠骨肉瘤對化療藥物阿黴素治療敏感。

        這些發現促進了我們對化療耐藥機製的理解，並強調了幹預LAT2介導的氨基酸攝取具有增強癌症治療的潛力。

        癌細胞免疫逃逸的能力在癌症複發和轉移中起著至關重要的作用。盡管化療藥物部分通過刺激免疫係統來清除腫瘤細胞，但越來越多的證據表明，化療後的腫瘤對抗腫瘤免疫的抵抗力增強。

        巨噬細胞是骨肉瘤中最豐富的免疫細胞類型，其密度與臨床結果之間的關係仍然矛盾。對化療前骨肉瘤標本的分析顯示，巨噬細胞密度增加與轉移抑製和轉移無進展生存期延長有關，而對化療後骨肉瘤標本的研究顯示，與沒有轉移的骨肉瘤患者相比，可檢測到轉移的骨肉瘤患者腫瘤中有更多的巨噬細胞。這些結果表明，在骨肉瘤化療過程中，癌細胞通過一些未知的機製加強了對巨噬細胞的免疫逃逸。

        CD47，是人體中由CD47基因編碼的跨膜蛋白，屬於免疫球蛋白超家族。自20世紀80年代以來，CD47就被發現在多種人類血液腫瘤及膀胱癌、腦瘤等部分實體瘤中高表達。

        2009年，斯坦福大學醫學院 Irving Weissman 教授在 Cell 發表論文，表明腫瘤細胞高表達CD47，並通過與巨噬細胞表麵的信號調節蛋白α(SIRPα)結合，釋放 Don't Eat Me(別吃我)信號，從而防止腫瘤細胞被巨噬細胞吞噬。

        在骨肉瘤中，CD47在骨肉瘤組織中的表達水平通常高於周圍正常組織，CD47的高表達與骨肉瘤患者生存率差相關。通過抑製CD47，激活腫瘤相關巨噬細胞增強了巨噬細胞介導的腫瘤細胞清除，抑製了小鼠骨肉瘤的生長和肺轉移。CD47阻斷劑在晚期血癌患者中也顯示出很有希望的活性。目前正在設計臨床試驗，以評估抑製CD47是否能增強骨肉瘤患者對其他免疫療法反應。

        然而，骨肉瘤細胞中CD47的表達是否在化療反應中受到調控，從而促進腫瘤免疫逃避，目前尚不清楚。

        癌細胞需要充足的營養來維持它們的快速生長和增殖。氨基酸轉運蛋白對維持癌細胞的高水平代謝和蛋白質合成至關重要。因此，在許多原發性人類腫瘤以及各種癌症細胞係中，觀察到了通過上調特定轉運體來增強氨基酸的吸收。

        L型氨基酸轉運體(LATs)是中性氨基酸(如穀氨酰胺和亮氨酸)的主要的不依賴鈉離子的運輸係統。到目前為止，已經發現了四種LATs(LAT1、LAT2、LAT3和LAT4)，阻斷LAT1已成為癌症治療中一個有吸引力的策略。但氨基酸攝取與腫瘤免疫檢查點調節之間的關係尚不清楚。

        在這項研究中，研究團隊發現，化療後的骨肉瘤中CD47上調，且這種上調與患者死亡率相關。

        從機製上說，化療促進了巨噬細胞白細胞介素18(IL-18)的分泌，從而上調腫瘤細胞中LAT2的表達，進而大幅增強穀氨酰胺和亮氨酸的攝取，而它們是mTORC1的兩種有效刺激因子。亮氨酸水平的增加和穀氨酰胺代謝增強激活了mTORC1和隨後的c- Myc介導的CD47轉錄。LAT2缺失或用LAT抑製劑治療，可下調腫瘤細胞的CD47表達，增強腫瘤細胞的巨噬細胞浸潤和吞噬作用，並使小鼠骨肉瘤對化療藥物阿黴素治療敏感。

        這些發現揭示了巨噬細胞和腫瘤細胞之間的相互調節在腫瘤免疫逃逸中起著關鍵作用，並強調了幹預LAT2介導的氨基酸攝取，具有改善癌症治療效果的潛力。