目前，全世界有超過2億人罹患骨質疏鬆症，50歲以上人群中，骨量丟失導致老年人骨折風險及死亡率快速上升，每5名男性或3名女性中就有一人可能遭遇骨質疏鬆骨折。破骨細胞和成骨細胞共同維持骨代謝的平衡。抗骨吸收藥物單純抑製破骨細胞功能，阻礙了正常骨改建，對已經發生的嚴重骨質疏鬆效果不佳，存在影響骨折愈合的風險。近年來，促骨形成的靶點和藥物越來越受到科研人員的重視。
目前，全世界有超過2億人罹患骨質疏鬆症，50歲以上人群中，骨量丟失導致老年人骨折風險及死亡率快速上升，每5名男性或3名女性中就有一人可能遭遇骨質疏鬆骨折。破骨細胞和成骨細胞共同維持骨代謝的平衡。抗骨吸收藥物單純抑製破骨細胞功能，阻礙了正常骨改建，對已經發生的嚴重骨質疏鬆效果不佳，存在影響骨折愈合的風險。近年來，促骨形成的靶點和藥物越來越受到科研人員的重視。
2020年11月19日，海軍軍醫大學蘇佳燦/陳曉/陳嘯飛研究團隊在SCIENCE ADVANCES 雜誌在線發表了題為“Targeting Actin-Bundling Protein L-Plastin as an Anabolic Therapyfor Bone Loss”的研究成果，該研究發現L-Plastin可以作為治療骨質疏鬆和促進骨折愈合的潛在靶點。
L-Plastin(LPL)是肌動蛋白捆綁蛋白Plastin蛋白家族成員之一，其廣泛表達於哺乳動物的髓係細胞中，如巨噬細胞，淋巴細胞，在細胞偽足形成，細胞遷移等過程中發揮非常重要的作用。單核細胞在巨噬細胞集落刺激因子(M-CSF)和核因子κB配體受體(RANKL)的誘導下形成破骨前體細胞，前體細胞融合形成成熟破骨細胞。破骨前體細胞可釋放血小板生長因子BB(PDGF-BB)刺激CD31hiEmcnhi血管(H型血管)形成，促進骨形成。增加破骨前體細胞的數量能夠促進H型血管形成，進而促進骨形成。
研究團隊構建了L-Plastin敲除小鼠，發現敲除小鼠骨骼中破骨前體細胞數量顯著增加，H型血管生成增多，小鼠骨量顯著增加，骨皮質厚度明顯增加(圖1)。進一步研究發現，L-Plastin參與調節破骨前體細胞絲狀偽足的形成，影響破骨前體細胞的融合，調控成熟破骨細胞的形成，這一過程受PI3K-AKT-SP1信號通路的調節(圖2)。通過製備新型L-Plastin共價生物色譜柱，運用研究團隊自主設計的藥物靶點MPTS共價固定化生物色譜-全二維液質聯用分析係統(Acta Pharmaceutica Sinica B， 2020， 10(10)： 1856-1865， IF 7.097)，成功從中藥黃芩中篩選得到L-Plastin特異阻斷藥物千層紙素A。研究團隊發現千層紙素A能夠減少小鼠絕經後骨質疏鬆骨量丟失，促進股骨幹骨折愈合，同時申請了兩項國家發明專利。
本項工作首次揭示了L-Plastin蛋白在破骨前體細胞融合中的作用，探究了其分子機製，闡明了L-Plastin蛋白與骨代謝過程之間的內在聯係以及成骨破骨偶聯的相關關係，豐富了人們對L-Plastin這一重要的肌動蛋白-捆綁蛋白功能的理解。同時，本研究篩選出L-Plastin靶向藥物千層紙素A，驗證了靶向L-Plastin在治療骨丟失和促進骨折愈合中的作用，為今後藥物研發提供了參考。
海軍軍醫大學第一附屬醫院創傷骨科李嘯群，醫學影像科王立鵬，上海大學轉化醫學研究院黃標通，上海交通大學附屬第九人民醫院藥劑科顧妍秋為本文的共同第一作者。海軍軍醫大學第一附屬醫院創傷骨科蘇佳燦、陳曉，海軍軍醫大學藥學院陳嘯飛為本文的共同通訊作者。該研究得到了國家科技部重點研發計劃(2018YFC2001500)、國家自然科學基金衰老領域重大研究計劃重點項目(91749204)、國家自然科學基金麵上項目(81771491、81871099)的資助。
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