骨折(Fracture)指的是骨的連續性和結構遭到破壞。骨具有自愈能力，大多數骨折會慢慢愈合。然而，一部分骨折卻難以愈合。骨折延遲愈合發生率約為 10%-15%。骨折作為世界性的健康問題，越來越受到人們的重視。隨著我國老齡化程度的加重，以骨質疏鬆為主引起的骨折概率不斷增加。探尋骨折修複的機製對於臨床治療至關重要。
骨折(Fracture)指的是骨的連續性和結構遭到破壞。骨具有自愈能力，大多數骨折會慢慢愈合。然而，一部分骨折卻難以愈合。骨折延遲愈合發生率約為 10%-15%。骨折作為世界性的健康問題，越來越受到人們的重視。隨著我國老齡化程度的加重，以骨質疏鬆為主引起的骨折概率不斷增加。探尋骨折修複的機製對於臨床治療至關重要。
中國科學院分子細胞科學卓越創新中心(生物化學與細胞生物學研究所)鄒衛國研究組在國際學術期刊 Science Advances 在線發表題為 Histone demethylase LSD1 is critical for endochondral ossification during bone fracture healing 的研究。該研究發現組蛋白去甲基化酶 LSD1 通過調控維甲酸信號通路來影響骨折修複。 骨折的過程主要包括三個時期：炎症反應時期，軟骨痂形成期，硬骨痂形成和骨重塑期。在經曆了血腫和炎症反應階段後，骨折的愈合將會通過兩條途徑進行修複：軟骨內成骨和膜內成骨。膜內成骨是直接形成骨的過程，它是由骨前體細胞直接分化成骨，不需要別的階段。軟骨內成骨則是由幹細胞分化成軟骨細胞，而軟骨細胞則最終被成骨細胞替代的過程，其中 Sox9 是調控軟骨生成的重要轉錄因子。 孫軍等研究人員首先構建 Prx1-Cre 間充質幹細胞中缺乏組蛋白去甲基化酶 LSD1 的條件性敲除小鼠(Prx1-Cre; Lsd1 fl / fl 小鼠)，發現其骨折愈合受損。進一步組織學分析發現其軟骨內成骨過程(軟骨痂形成)發生障礙。結合報告小鼠，流式細胞術等方法，研究人員分選了骨折後第 4.5 天的 Prx1 譜係的骨痂細胞並進行了 RNA 測序(RNA-seq)。發現 LSD1 缺失可通過 Aldh1a2 的表觀遺傳調節導致維甲酸信號通路上調，其中 Aldh1a2 編碼的 ALDH1A2 是一種合成維甲酸的限速酶。上調維甲酸信號通路抑製了軟骨分化關鍵轉錄因子 Sox9 的蛋白表達並抑製骨膜細胞的向軟骨細胞分化，從而抑製骨折愈合過程中的軟骨形成。維甲酸信號通路的抑製劑 AGN193109 可以部分恢複 LSD1 缺失的骨膜細胞的軟骨分化。腹腔注射 AGN193109 也可以促進 Prx1-Cre; Lsd1 fl / fl 小鼠骨折的軟骨生成。結果表明組蛋白修飾酶 LSD1 是調控骨折修複過程中軟骨內成骨的關鍵因子，為臨床上骨折愈合困難提供啟示。 分子細胞卓越中心鄒衛國研究員為本文通訊作者，鄒衛國研究組的孫軍博士(現為康奈爾大學醫學院博後)和博士研究生馮恒為本文共同第一作者。該研究得到了康奈爾大學教授 Matthew B. Greenblatt 的大力支持。維甲酸的檢測得到了分子細胞卓越中心分子技術平台李竑老師和吳萌老師以及上海營養與健康研究所的李紫老師、嚴正老師、褚茜老師的大力支持。經費支持來自中國科學院、國家自然科學基金委、國家科技部、國家傑出科學基金等。該研究得到分子細胞卓越中心公共技術服務中心動物實驗技術平台、細胞分析技術平台和分子生物學技術平台的大力支持。
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