骨質疏鬆症是全球最常見的代謝性骨疾病，其特征是骨骼脆性和微結構性退化。 當單個遺傳元件與一個以上的表型相關時，就會發生遺傳多效性。 本文的目的是在全基因組關聯研究(GWAS)中確定與骨礦物質密度(BMD)和非骨表型相關的多效性基因組位置。首先，作者在NHGRI-EBI中查找全基因組範圍內的顯著關聯(P值<5×10-8)，但不包括骨相關表型。 SNiPA用於鑒定明顯相關的單核苷酸多態性(SNP)(r2 = 1)。然後評估了這組SNP的推定遺傳關聯根據來自GEFOS課題中的的股骨頸(FN)和腰椎(LS)BMD數據。最後鑒定了72種BMD相關的多效性SNP，並在UK Biobank中重複出了位於8個染色體上11個基因座的12個SNP。 除BMD外，這些SNP還與14種不同的表型相關。 rs479844(AP5B1，OVOL1基因)與皮膚病和過敏性疾病有關，而rs4072037(MUC1基因)與鎂水平和腸胃病有關。 總之，12個與BMD相關的全基因組顯著SNPs具有非骨表型的多效性。

        骨質疏鬆症是全球最常見的代謝性骨病，可引起低創傷性骨折，從而導致較高的發病率和死亡率。特別是在高收入國家，骨質疏鬆性骨折導致老年人的健康壽命大大減少。 骨質疏鬆症的特征是由於骨形成和吸收之間的不平衡而導致骨質受損和/或骨質減少。 目前，骨質疏鬆症的非侵入性診斷在很大程度上依賴於雙能X線骨密度儀(DXA)對骨礦物質密度(BMD)的測量，這是骨質疏鬆性骨折使用最廣泛的預測指標。遺傳因素在骨質疏鬆症的發病機理中起著重要作用，這反映在骨強度許多成分的高遺傳效果。 在過去的十年中，已經鑒定出500多個基因組位置，各種遺傳學研究為揭示骨質疏鬆症的新遺傳學聯係做出了重大突破。盡管在該領域取得了令人矚目的進步，但仍存在很多與骨質疏鬆症相關的遺傳學因子有待研究和發現。 這部分是由於與疾病本身有關的參數，例如表型變異性(表型，即“疾病內部的疾病”)。

        當遺傳變異體(例如單核苷酸多態性(SNP))與兩個或多個不同表型(疾病或定量性狀)獨立相關時，就會發生遺傳多效性。對流行病學證據的係統評估表明，具有多效性的遺傳標記物顯著存在。NHGRI-EBI醒目中報告的每個基因的相關表型數量範圍為1至53，其中44%的基因與一種以上表型相關。已使用多種方法研究不同表型的潛在共享遺傳基礎，並且多種疾病的多效性證據已經得到證實，例如帕金森氏病和自身免疫性疾病或體重指數和冠狀動脈疾病。

        揭示與複雜表型相關的多效性基因座過程中的重要第一步是使用統計上嚴格的全基因組關聯研究(GWAS)框架檢查已經與一種或多種不同表型獨立相關的SNP。 這種方法可以揭示這些多態性起作用的可能的通用途徑，從而為預防，診斷，治療和預後領域做出貢獻，或確定沒有病理生理學背景的簡單相關性。 本研究的目的是鑒定與BMD相關的多效性遺傳變異，並更好地描述BMD與獨特的非骨表型之間的共享遺傳決定因素，這將為進一步了解BMD與這些表型之間的潛在關係奠定基礎。

        非骨相關基因位點的選擇和骨多效性發現階段

        截至2017年12月14日，NHGRI-EBI目錄共包括63624個SNP表型關聯，作者選擇了其中的17543個SNP以及67760個附近相關的SNP進行了分析。樣本評估了不同的祖先群體，如最常見的隻有歐洲(74.38%)，隻有日本(3.31%)和隻有中國漢族(3.31%)。 研究中的遺傳標記的次要等位基因頻率也有很大變化，其平均值，標準差，最小值和最大值分別為0.31、0.13、0.04和0.50。表現出最大的多效性關聯的SNP是rs3184504，除了BMD之外，它還與22種不同的非骨表型相關，以及另外三個非骨表型相關的SNP rs479844，rs6675401和rs2735343。 72個獨立的SNP位於20個不同染色體上的64個基因座中。 其中53個在NHGRI-EBI目錄中被索引。

        英國生物庫中的骨多效應調查

        在第二個階段，作者嚐試使用UK biobank進行該72個獨立的SNP進行驗證。作者確定了位於8個染色體上11個基因座中的12個全基因組顯著的多效性SNP。 NHGRI-EBI目錄中報告了9個SNP，而3個SNP是非主要SNP。這12個SNP與分類為10個不同組的14個不同表型相關。

        作者發現了12種多效性BMD變體，以及與不同非骨表型可能的常見遺傳關係。 這種多效性方法可用於鑒定多形性遺傳變異和看似無關的表型之間共享的生物學途徑。 需要通過使用其他生物學數據來驗證這些信號。 這不僅將加深對遺傳結構和複雜人類表型缺失的遺傳因素的理解，而且還將對預防，診斷，治療和預後領域產生重要的臨床意義。