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警惕十大類可導致骨質疏鬆的藥物（二）抗凝藥

作者：伊文來源：北京積水潭醫院官方平台日期：2018-06-24

導讀

抗凝藥物的長期應用已被發現與骨質疏鬆症相關。維生素 K 拮抗劑、直接凝血酶抑製劑、間接凝血酶抑製劑均是臨床抗凝治療的常用藥物。大量臨床研究報道了抗凝藥物所致骨量減少，嚴重時可並發骨質疏鬆性骨折。這些藥物可通過不同的藥理機製幹擾骨轉換，使骨丟失大於新骨形成。

關鍵字：骨質疏鬆

【作用機製】

1.維生素K拮抗劑(VKAs)

代表藥物法華林，通過阻斷γ-羥基穀氨酸的形成而阻斷維生素K的合成。

一方麵，骨組織中的骨鈣素、蛋白S和基質Gla蛋白等維生素K依賴蛋白的合成直接受到影響;

另一方麵維生素K作為輔酶參與骨鈣素的羥化作用，此類拮抗劑會幹擾這一過程，使骨鈣沉積減少，抑製骨礦化，從而影響骨轉換。

2.新型口服抗凝藥(NOADs)

包括直接凝血酶抑製劑(如達比加群酯)和凝血因子Xa抑製劑(如利伐沙班、依度沙班、阿呱沙班)。研究顯示，利伐沙班可顯著抑製人成骨細胞係NaOS2的增生、能量代謝及堿性磷酸酶的活性，但不影響骨礦化。提示可能骨形成早期階段受到該藥抑製。利伐沙班抵消了骨調節素對NaOS2的激活效應。從而導致骨調節素對人原代成骨細胞DNA合成和肌酸激酶活力的增效受到顯著抑製。

3. 間接凝血酶抑製劑

包括普通肝素(UFH)和低分子肝素(LMWH)。有研究表明，UFH可通過BMP4和Wnt信號通路幹擾骨髓基質細胞的成骨分化和成酯轉化過程;也可通過抑製護骨素的活性促進破骨細胞的形成和分化。與普通肝素相比，低分子肝素對骨轉換的影響較小。新近研究表明，預防量的LMWH與孕期骨密度下降無關，且不增加骨質疏鬆風險。也有研究表明，中短期(3—6月)LMWH的使用不影響骨密度，但長期應用可導致骨量減少，通常表現為以劑量依賴的方式減低。

【治療】

抗凝藥物導致骨質疏鬆早期不易發現，但藥物的骨損害作用往往更持久，逆轉困難。一般治療包括改變飲食習慣，補充鈣劑、維生素D和蛋白質等。目前尚無針對抗凝藥物引起骨質疏鬆的指南性診療文件，治療主要遵循骨質疏鬆症及骨質疏鬆性骨折基本原則，根據病情選擇合適的藥物。骨代謝轉換調節治療如雙磷酸鹽的序貫治療及甲狀旁腺素片段、降鈣素的應用也取得較好療效。口服VKAs的患者應維持維生素K的穩定攝入。值得提示的是，抗凝藥物中，新型口服抗凝藥、低分子肝素和磺達肝癸鈉(可作為UFH和LMWH的替代製劑)對骨轉換影響較小，顯示了更好的安全性。