臨床實踐中，苯二氮䓬類藥物的應用極為廣泛。然而，除跌倒、困倦、認知損害、譫妄等副作用外，有大量研究顯示，此類藥物可能與重大神經認知疾病(mNCD)相關，包括阿爾茨海默病(AD)。然而，苯二氮䓬類藥物常用於改善焦慮、失眠等症狀，而上述現象也正是mNCD的前驅期症狀;換言之，使用此類藥物正是患病的結果。若不調整反向因果關係因素，我們難以獲知兩者真實的相關性，甚至可能誤入歧途。

        通過使用來自瑞士Helsana集團——一個大型醫保提供商的數據，瑞士的一組研究者開展了一項病例對照研究，旨在克服上述特發性偏倚(protopathic bias)的影響，明確先前使用苯二氮䓬類藥物與日後罹患阿爾茨海默病風險的相關性。基於2013年及2014年首次使用AD治療藥物(乙酰膽堿酯酶抑製劑及NMDA受體拮抗劑)的情況，研究者納入了瑞士1438例AD患者及同等數量的年齡、性別、居住地匹配的對照。考慮到反向因果關係的可能性，研究者設置了導入期，專門針對診斷AD很早之前(而非不久前)即使用苯二氮䓬者展開了探討。

        根據苯二氮䓬處方的數量，研究者將研究對象分為短期使用(1-9張處方)、中期使用(10-29張處方)及長期使用(≥30個處方)三組;臨床研究中，處方數量常作為用藥時長的指標。在調整年齡、性別、基準時間、居住地、抗抑鬱藥等因素後，研究者計算了使用苯二氮䓬及日後罹患AD的比值比(OR)。

        ▲ 不調整特發性偏倚時，原始OR值為1.19(95% CI 1.03–1.38);單從這一結果看，早期使用苯二氮䓬的確可能升高日後罹患AD的風險;

        ▲ 對於診斷AD1年前使用苯二氮䓬者，OR=1.71(95% CI 1.17–2.99);然而，對於診斷AD3年前使用苯二氮䓬者，OR=1.19(95% CI 0.82–1.72)。

        ▲ 基於上述數據，研究者使用2年的導入期，以調整苯二氮䓬用於控製AD早期症狀這一因素。結果顯示，先前使用苯二氮䓬類藥物並不升高AD風險(aOR 0.82, 95%CI 0.70–0.97);短中長期使用苯二氮䓬發生AD的比值比分別為0.86、0.76和0.78。

        另外，僅使用經典苯二氮䓬類藥物者與僅使用其他苯二氮䓬受體激動劑(BzRAs)者相比，日後罹患AD的相對風險並無顯著差異。

        討論

        基於苯二氮䓬類藥物可導致困倦、認知損害及譫妄，有人提出長期使用苯二氮䓬可能也與mNCD風險的升高相關;但在調整諸多因素，尤其是使用導入期規避特發性偏倚後，本項研究並未得到上述發現。然而，本項研究結果與此前兩項校正特發性偏倚的研究結果一致。流行病學研究中，特發性偏倚須引起更多的重視。

        本項研究於1月11日在線發表於CNS Drugs(影響因子 4.910)。

        文獻索引：Biétry FA. et al. Benzodiazepine Use and Risk of Developing Alzheimer's Disease: A Case-Control Study Based on Swiss Claims Data. CNS Drugs. 2017 Jan 11. doi: 10.1007/s40263-016-0404-x. [Epub ahead of print]

        附：醫學研究結果不靠譜的五大罪魁

        一、反向因果關係

        很多情況下， 兩個事件變量的因果關係並不明確，易發生因果倒置。除上述研究外，另一個例子是口服雌激素與子宮內膜癌的相關性：實際情況可能是，未被診斷出的子宮內膜癌引發子宮出血，患者隨即使用雌激素治療出血;而當癌症確診時，人們往往會感覺口服雌激素在先。

        二、隨機性

        隨機性可造成假陽性結果，P值檢測法在很多情況下並不適用。若進行10次統計，按照常用P值標準，即便10個相關性均為假命題，實際統計中仍有40.13%的可能性得到一個虛假相關性。若假設假設所有命題中有10%為真命題，1類和2類錯誤率分別為5%和20%，那麼每125個陽性結果中隻有80個可信;換言之，約有三分之一陽性結果為假陽性。重複研究是避免此類問題的有力手段。

        三、偏倚

        偏倚可賦予兩個並無關聯的事件以相關性，大致可分為選擇偏倚與信息偏倚。1981年NEJM發表的一篇關於咖啡與胰腺癌的研究中，對照組患者的消化道潰瘍發病率較高;為避免加劇症狀，該組受試者攝入咖啡的量較小，無法代表一般人群的咖啡攝入水平，造成選擇偏倚;吸煙者報告自己不吸煙，體檢者過低地報告自己的體重等，則屬於信息偏倚。回憶偏倚是信息偏倚的一種特殊類型。

        四、混雜因素

        與偏倚不同，混雜因素存在於兩變量具有相關性時，可改變兩者相關性的強度。例如，糖尿病可引起腎衰與心髒病，為兩者相關性的混雜因素。盡管腎衰患者發生心髒病的風險的確高於對照，但若不考慮糖尿病這一因素，風險將被明顯高估。混雜因素是所有研究與生俱來的，難以完全清除，可通過統計學手段調整和規避其影響，如隨機化手段。

        五、誇大風險

        最後，選擇正確的統計工具十分重要。比值比可能造成風險的誇大，早在20年前，已有研究者呼籲“放下比值比”(Down with odds ratios)，但目前OR的使用仍很廣泛。另外，“相對風險 VS 絕對風險”是另一個大問題。例如有研究指出，喝一杯咖啡後一小時內心梗相對風險為1.5(即風險升高50%);然而，若將上述相對風險換算為絕對風險，則等同於每喝兩百萬杯咖啡引發一次心髒病發作。具有統計學意義並不等同於具有臨床意義。

        信源：Christopher Labos. It Ain't Necessarily So: Why Much of the Medical Literature Is Wrong. Medscape