慢性腎髒病(CKD)的定義是腎功能的進行性惡化，最終導致腎功能衰竭。這種惡化的主要原因被認為是進行性腎小管間質纖維化和慢性缺氧之間的“惡性循環”。
慢性腎髒病(CKD)的定義是腎功能的進行性惡化，最終導致腎功能衰竭。這種惡化的主要原因被認為是進行性腎小管間質纖維化和慢性缺氧之間的“惡性循環”。在慢性腎髒病中，缺氧增加導致隨後的上皮細胞凋亡，誘導炎症和氧化應激，繼而激活腎小管間質纖維化。
繼而，腎小管間質纖維化損害腎小管周圍毛細血管(PTCs)，減少對腎小管和間質細胞的氧氣供應，從而加重缺氧。這一被廣泛接受的CKD機製暗示了潛在的治療策略來阻斷進行性纖維化和慢性缺氧之間的循環，例如通過重建腎血管來促進血液供應。
目前，尚無有效的治療方法完全阻止或逆轉CKD的進展，其關鍵特征是腎小管周圍毛細血管(PTCs)丟失導致間質纖維化，而具有組織修複活性的髓源性生長因子(MYDGF)則激發了其治療潛力。然而，極短的循環壽命(15分鍾)限製了它的應用。
近日，中國藥科大學的研究者們在Br J Pharmacol雜誌上發表了題為“Mucin-fused myeloid-derived growth factor (MYDGF164) exhibits a prolonged half-life and alleviates fibrosis in CKD”的文章，這項研究是利用hCD164串聯重複區域作為貨物蛋白來改善治療蛋白的藥代動力學的第一個成功例子。該研究結果也提示MYDGF164在減輕慢性腎髒病腎纖維化方麵的潛力。
在本研究中，研究者選擇人CD164的串聯重複區域作為載體與MYDGF融合，並研究其生物物理和藥代動力學的變化。在人臍靜脈內皮細胞中驗證了MYDGF164的生物活性，並在HK-2細胞中進行了活性評估。然後，研究者研究了它在單側輸尿管梗阻(UUO)治療的小鼠和腺嘌呤誘導的CKD大鼠中的療效。
該研究發現用唾液酸聚糖對MYDGF164進行了密集的修飾，提高了其對血清蛋白水解酶的抗性，增大了流體力學半徑。MYDGF164的半衰期明顯延長。MYDGF164保持了原有的細胞增殖、抗凋亡和小管生成活性。它通過磷酸化MAPK1/3選擇性地刺激內皮細胞和上皮細胞的增殖。
MYDGF164可減輕UUO小鼠和腺嘌呤誘導的CKD大鼠的毛細血管稀疏、缺氧、腎纖維化和腎小管萎縮。此外，MYDGF164還恢複了腺嘌呤誘導的CKD大鼠的腎功能，恢複了正常化的肌酐和尿素水平。組織病理學和免疫組化結果顯示，MYDGF164的保護作用與其細胞增殖、抗凋亡和血管生成活性有關。
MYDGF164可改善CKD大鼠腎髒損害
綜上所述，研究者設計了一個融合蛋白MYDGF164，它包含一個全長的MYDGF和hCD164的TR區。這種高度糖化和唾液酸化的蛋白質改善了藥代動力學，保持了細胞保護和增殖活性，並在保護和修複腎損傷方麵顯示出治療潛力。
這些證據表明MYDGF164在CKD的基於蛋白質的治療中是一個有前途的候選藥物。此外，以粘蛋白的tR區為載體的融合技術還可以應用於其他治療蛋白，以期在未來改善藥代動力學。
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