背景：狼瘡腎炎是係統性紅斑狼瘡患者常見而嚴重的器官損害，仍然是慢性腎髒病的重要原因，與許多發病率和死亡率有關。目前對嚴重狼瘡腎炎的標準治療包括中到大劑量皮質類固醇聯合MMF或環磷酰胺作為活動性腎炎的初始治療，繼而使用小劑量皮質類固醇聯合MMF或硫唑嘌呤作為長期維持免疫抑製。在治療的第一年內，腎髒應答率為30.4%至66.2%。腎髒反應良好與較好的長期腎髒存活率相關。

        CNI通過抑製IL-2的分泌對T淋巴細胞發揮免疫抑製作用。此外，CNI還直接作用於足細胞肌動蛋白細胞骨架，從而降低各種腎小球疾病的蛋白尿。 CNI的免疫抑製效果得到了很好的證明，它在預防器官移植排斥反應的標準預防性免疫抑製治療中發揮著關鍵作用。環孢素(CyA)和TAC在治療過程中的不同階段都被用於治療LN，作為活動性腎炎的初始治療或維持治療的一部分。當在雙重免疫抑製方案中與皮質類固醇聯合使用時，CNI在相對較小的樣本量的研究中顯示出與環磷酰胺或MMF類似的短期療效。在這些研究中，CNI的治療不受常規治療藥物監測(TDM)的指導，在許多報告中，隨訪時間相對較短。與CyA相比，TAC具有較少的美容不良反應和較輕的牙齦增生，因此通常是LN患者的首選CNI。關於日本患者的TAC的初步數據，結合了各種免疫抑製方案，表明它可以作為LN人群的長期治療。

        在糖皮質激素和黴酚酸酯的基礎上加用鈣調神經磷酸酶抑製劑(CNI)可減少蛋白尿，從而提高狼瘡性腎炎(LN)的腎髒應答率，但這種三聯免疫抑製方案的長期療效和安全性數據很少。

        方法：這是一項隊列研究，研究對象為III/IV/V狼瘡腎炎患者，他們的蛋白尿持續存在，盡管最初的標準治療是黴酚酸酯(MMF)和強的鬆龍(Pred)，其中加用他克莫司(TAC)(目標12小時TAC血藥濃度為4-6 mg/l)。

        目的：到目前為止，幾乎沒有關於狼瘡腎炎患者使用CNI三聯免疫抑製方案的長期數據，也沒有關於藥物暴露與臨床結果之間關係的數據。在此背景下，我們分析了22名LN患者的結果，這些患者在蛋白尿對PRED和MMF的治療不滿意時加入了TAC，根據TDM進行滴定。

        結果：22例LN患者接受三聯免疫抑製治療，隨訪61.1~28.1個月。TAC和麥考酚酸的最低濃度分別為3.8~5.7 mg/l和1.3~2.1 mg/l。6個月後蛋白尿明顯減少，並持續5年。12個月、24個月和36個月的完全緩解率(CR)和部分緩解率(PR)分別為59.1%、72.7%和77.3%。加入TAC後，估計腎小球濾過率(EGFR)隨時間的斜率沒有改變。慢性腎髒病(CKD)進展期7例(31.8%)。兩名患者在隨訪期間達到終末期腎髒疾病。術後1、3、5年腎存活率分別為100.0%、95.0%、88.7%。2例(9.1%)在8.5±0.7個月後出現腎髒複發。高血壓加重5例(22.7%)，高脂血症加重3例(13.6%)。其他主要不良事件包括感染(16例，7個病人年1例)和胃腸道不適(6例)。

        圖1.接受皮質類固醇、他克莫司和黴酚酸酯三聯免疫抑製方案治療的22例狼瘡性腎炎患者的連續變化：(A)蛋白尿(B)EGFR(C)抗dsDNA和C3水平，以及(D)空腹血糖和總膽固醇。DsDNA，雙鏈DNA;EGFR，估計腎小球濾過率;Fg，空腹血糖;TC，總膽固醇。

        圖2：22例狼瘡性腎炎患者接受激素、他克莫司和黴酚酸酯三聯免疫抑製方案治療後的腎髒和患者存活率。

        表1 接受激素、他克莫司和黴酚酸酯三聯免疫抑製療法治療的22例狼瘡性腎炎患者的不良事件

        結論：對於蛋白尿對標準治療效果不佳的LN患者，聯合應用TAC、黴酚酸酯和Pred的三聯免疫抑製治療可進一步減少蛋白尿，使病情持續緩解。

        原文出處：YapDYH,LiPH,TangC,et al.Long-Term Results of Triple Immunosuppression With Tacrolimus Added to Mycophenolate and Corticosteroids in the Treatment of Lupus Nephritis.Kidney Int Rep2022 Mar;7(3)