背景：膜性腎病(MN)是由腎小球基底膜(GBM)上皮下區形成的抗原抗體免疫複合體引起的，是成人腎病綜合征的主要原因。MN分為初級MN和次級MN。乙型和丙型肝炎病毒、自身免疫性疾病、甲狀腺炎、惡性腫瘤和某些藥物的使用被認為是MN的繼發性病因。無繼發性腎小球腎炎稱為原發性腎小球腎炎，大多數患者血清中存在抗腎小球足細胞抗原的自身抗體。抗M型磷脂酶A受體(PLA2R)和含血栓反應蛋白1結構域7A(THSD7A)的自身抗體是引起MN的主要原因。抗神經表皮生長因子樣1蛋白(NELL-1)或信號素3B(SEMA3B)的自身抗體也被認為是引起MN的原因。此外，最近發現，exostosin 1/exostosin 2(Ext1/Ext2)可能是自身免疫性疾病繼發性MN患者的靶抗原或腎小球標誌物。

        檢測血清中自身抗體的方法有三種：免疫印跡法、酶聯免疫吸附試驗和間接免疫熒光法。腎組織免疫組織化學檢測相應抗原可識別有自身抗體的MN患者，即血清中抗PLA2R/THSD7A/Nell-1/SEMA3B自身抗體的存在使GBM的抗原染色增強。激光顯微解剖和串聯質譜法相結合顯示，血清中有相應抗體的患者腎小球PLA2R、Nell-1或SEMA3B的蛋白水平增加。

        在美國和歐洲，PLA2R和THSD7A相關MN的患病率分別約為70-80%和1-5%，分別為。據報道，在PLA2R/THSD7A陰性的MN5患者中，Nell-1相關MN的患病率為16%。SEMA3B相關的MN的患病率尚不清楚;然而，這些患者主要是在兒童時期被診斷出來的。因此，在美國和歐洲，大約75%-90%的原發MN患者表現出靶抗原或自身抗體。然而，同樣的情況不適用於日本患者;據報道，在日本，PLA2R和THSD7A相關的MN的患病率分別約為33.6-50%和3-9%。因此，幾乎一半的日本原發MN患者沒有表現出靶抗原或自身抗體。

        目的：我們假設Nell-1或SEMA3B相關的MN在日本的患病率高於其他國家。此外，我們還調查了Ext1/Ext2相關患者在原發和繼發性MN中的患病率和特點。本研究目的是證明在原發MN中靶抗原的檢測率

        結果：我們發現，在原發性MN患者的腎髒標本中，PLA2R、THSD7A、Nell-1和Ext1/Ext2的腎小球染色增強的比例分別為53.6%、8.7%、1.5%和13.0%。所有患者標本均未顯示SEMA3B染色增強。繼發性MN患者腎小球PLA2R、Nell-1和Ext1/Ext2表達增強的比例分別為5.7%、8.6%和22.9%。

        圖1.一年隨訪期間原發和繼發MN患者的臨床參數變化。(A)確診時的年齡。分別於治療前(b，c，d)、治療後6個月(e，f，g)和治療後12個月(h，i，j)測定尿蛋白(b，e，h)、血清白蛋白(c，f，i)和血肌酐(d，g，j)水平。P原發膜性腎病，S繼發性膜性腎病，血清白蛋白，血肌酐，N.S.。而不是意義。

        圖2.病人分類流程圖。原發和繼發MN患者中每種抗原的百分比如餅圖所示。MN膜性腎病，免疫組織化學，PLA2R磷脂酶A2受體，THSD7A凝血酶反應蛋白-1結構域含7A，Nell-1神經表皮生長因子樣蛋白1蛋白，SEMA3B信號素3B，Ext exostosin。*兩個Ext1/Ext2染色增強的樣本也有其他足細胞抗原的增強染色(一個樣本PLA2R陽性，另一個樣本THSD7A陽性)。

        圖3.磷脂酶A2受體(PLA2R)、凝血酶反應蛋白1型結構域含7A(THSD7A)、神經表皮生長因子樣1蛋白(NELL-1)、Exostosin(Ext)1和Ext2的免疫組織化學分析。原發性膜性腎病患者PLA2R(a-d)、THSD7A(e-h)、Nell-1(i-l)、ext1(m-p)和ext2(q-t)免疫染色的代表性病例。原始放大倍數：×1000。

        表1 原發性和繼發性MN患者腎活檢時與ext1/ext2相關的MN的特征和治療反應。

        結論：根據我們的研究結果，我們建議除了臨床信息和IgG4染色外，還應評估PLA2R、THSD7A和Nell-1來鑒別原發和繼發性MN。這將有助於區分繼發性MN患者和原發MN患者，後者恰好具有一些繼發性特征。

        原文出處：IwakuraT,EmaC,IsobeS,et al.Prevalence of neural epidermal growth factor-like 1- and exostosin 1/exostosin 2-associated membranous nephropathy: a single-center retrospective study in Japan.Sci Rep2022 02 22;12(1)