狼瘡致病變異體NCF1-H90在小鼠和係統性紅斑狼瘡患者中減少巨噬細胞胞葬作用，增強Tfh2反應並促進自身抗體產生和腎損傷。
目的:該研究團隊之前確定了中性粒細胞胞質因子1(NCF1，吞噬細胞煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶2複合物的調節亞基)的亞型變異 p.Arg90His (p.R90H)，作為係統性紅斑狼瘡(SLE)的推定因果變異，並在C57BL/6 背景小鼠中建立了敲入(KI) H90變異的模型，以研究該變異如何促進狼瘡發展。
方法：評估野生型 (WT) 和KI同窩仔鼠的免疫特征和狼瘡樣特征。係統性紅斑狼瘡疾病活動指數(SLEDAI)和係統性狼瘡國際合作診所(SLICC)腎髒項目分別用來評估SLE患者的疾病活動度和腎損害。
結果：與 WT 同窩小鼠相比，5周齡純合KI小鼠的氧化爆發降低、脾腫大、I 型幹擾素 (IFN-I) 評分升高、脾濾泡T輔助細胞2 (Tfh2)與濾泡調節性T 細胞(Tfr)或Tfh1細胞的比率增加)，增加ANA+濾泡、生發中心和漿細胞，直到1歲時沒有自發性腎髒疾病。Pristane治療加劇了36周齡H90 KI 雌性小鼠的免疫失調並誘導了IFN-I依賴性腎病。源自 KI小鼠和純合H90 SLE患者的巨噬細胞胞葬作用(吞噬細胞將程序性死亡的細胞移除的過程)減少促進了Tfh2/Tfr和Tfh2/Tfh1的比率升高，以及由於電壓門控質子通道1 (Hv1)依賴性吞噬體pH酸化降低而導致的體液反應失調和H90變異降低的生電效應，導致成熟和吞噬體蛋白水解受損，並增加小鼠和多血統SLE患者的自身抗體產生和腎損傷。
結論：狼瘡致病變異體NCF1-H90在小鼠和SLE患者中減少巨噬細胞胞葬作用，增強Tfh2反應並促進自身抗體產生和腎損傷。
出處：
Geng L, Zhao J, Deng Y, et al. Human SLE variant NCF1-R90H promotes kidney damage and murine lupus through enhanced Tfh2 responses induced by defective efferocytosis of macrophages. Annals of the Rheumatic Diseases 2022;81:255-267.
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