導語：如何有效控製銀屑病的炎症反應，一直是醫學界的難題。一項研究揭示，ANKRD22基因的缺失可能在銀屑病的發病機製中起到關鍵作用。這一發現不僅為理解銀屑病的病理提供了新視角，也為未來治療策略的開發提供思路。

        隨著現代社會節奏的加快，皮膚疾病的發病率逐年攀升，其中銀屑病以其慢性、複發性的特點，給患者帶來了極大的身心負擔。

        銀屑病的發病機製複雜，涉及遺傳、免疫、環境等多個因素，其中炎症反應的持續和失調是其核心病理過程。

        那麼，如何才能有效控製銀屑病的炎症反應呢?

        Molecular Therapy雜誌發表了一篇題為“ANKRD22 Promotes Resolution of Psoriasiform Skin Inflammation by AntagonizingNIK-mediated IL-23 production”的文章，對這一問題的解答提供了思路。

        研究方法

        本研究是一項基礎研究，旨在探索ANKRD22在銀屑病樣皮膚炎症中的作用及其機製。研究者通過構建ANKRD22基因敲除(KO)小鼠模型，將其與野生型(WT)小鼠進行對比，通過局部塗抹IMQ乳膏誘導銀屑病樣皮膚炎症。研究中，KO小鼠和WT小鼠均被分為兩組，每組5隻，連續5天背部皮膚塗抹IMQ乳膏。

        研究的主要終點是皮膚炎症的嚴重程度，次要終點包括皮膚病理改變、免疫細胞浸潤以及相關炎症因子的表達水平。

        研究結果

        ANKRD22缺失加劇銀屑病樣皮膚炎症

        在研究中，KO小鼠相較於WT小鼠，在IMQ誘導的銀屑病樣皮膚炎症模型中表現出更高的敏感性。也就是表示，KO小鼠的皮膚病變更為嚴重，表現為更明顯的鱗屑、表皮增生，以及更高的銀屑病麵積和嚴重程度指數(PASI)評分。此外，KO小鼠皮膚中的中性粒細胞浸潤百分比和數量顯著增加，且伴隨著脾腫大和體重下降(圖1)。

注：與WT小鼠相比，ANKRD22-KO小鼠對IMQ誘導的銀屑病樣疾病更加敏感，表現為更嚴重的鱗屑皮膚、表皮增生，以及更高的銀屑病麵積和嚴重程度指數(PASI)評分(D-F)。這種表型與皮膚中中性粒細胞的百分比和數量增加有關(圖1G)。此外，ANKRD22-KO小鼠還表現出明顯的脾腫大(H)和體重下降(I)

圖1 KO小鼠的皮膚病變更為嚴重，且伴隨著脾腫大和體重下降

        在分子水平上，與WT小鼠相比，KO小鼠皮膚中的多種炎症因子如IL-1β、IL-6、IL-23A、IL-17A、IL-17F和TNF-α的表達水平均顯著升高，而抗炎因子IL-10的表達降低。這些結果表明，ANKRD22的缺失加劇了銀屑病樣皮膚炎症。

        ANKRD22對γδ T17細胞分化的細胞外調控

        進一步的研究發現，ANKRD22的缺失導致皮膚中γδ T17細胞(一種特殊類型的T細胞，其以表達γδ T細胞受體和產生白細胞介素-17為特征)的百分比顯著升高，但這種影響是細胞外的(圖2)。

圖2 WT和KO小鼠連續5天局部使用含有IMQ的乳膏後，其皮膚中IL-1β、IL-6、IL-23A、IL-17A/F、TNF-α、IL-4和IL-10的mRNA表達或蛋白水平(n=5)

        通過將WT和KO小鼠的γδ T細胞過繼轉移到Tcrd-/-小鼠中，研究發現，無論是WT還是KO來源的γδ T細胞，都能在IMQ處理下加劇受體小鼠的銀屑病樣病變。此外，KO小鼠的γδ T細胞在體外γδ T17分化條件下，與WT相比，並未顯示出IL-17A和IL-17F產生的差異。

        這些結果表明，盡管ANKRD22的缺失加劇了銀屑病樣炎症，但γδ T細胞並非ANKRD22發揮作用的直接靶細胞。

        ANKRD22在樹突狀細胞中的作用至關重要

        研究還發現，樹突狀細胞(DCs)是ANKRD22發揮作用的主要細胞類型。通過使用CD11c-DTR/GFP轉基因小鼠模型特異性消耗CD11c+細胞，並過繼轉移來自WT或KO小鼠的骨髓來源樹突狀細胞(BMDC，圖3)。

注：熱圖顯示了WT和KO BMDCs之間差異表達基因(DEG)的變化(A)。基於免疫係統中DEG基因的前10個顯著的KEGG通路(B)。

圖3 對WT和KO小鼠的原始骨髓來源BMDC在響應IMQ時的ANKRD22調控基因進行轉錄組分析

        研究發現，與WT-BMDCs相比，ANKRD22-KO BMDC預處理的小鼠對IMQ誘導的銀屑病樣炎症更為敏感。此外，與KO小鼠共培養的 naïve γδ T細胞的γδ T17細胞分化顯著增強。這些結果表明，ANKRD22在DCs中的缺失是導致γδ T17細胞介導的銀屑病樣病變的主要原因。

        ANKRD22缺失通過促進DCs產生IL-23加劇炎症

        在機製層麵，研究揭示了ANKRD22缺失導致DCs中IL-23A的過度產生。通過RNA測序分析發現，與WT小鼠相比，ANKRD22-KO小鼠的BMDCs在IMQ刺激下顯示出多個炎症相關基因的表達變化，其中Il23a的表達顯著升高。

        通過使用IL-23 p19中和抗體，研究證實了IL-23在ANKRD22缺失引起的銀屑病樣炎症中的關鍵作用。這些發現強調了IL-23在ANKRD22缺失介導的銀屑病樣炎症中的核心作用。

        ANKRD22缺失導致非典型NF-κB信號通路過度激活

        研究進一步探討了ANKRD22缺失如何導致IL-23A的過度產生。結果表明，ANKRD22的缺失導致非典型NF-κB信號通路的過度激活，這與TNFRII-NIK介導的信號傳導有關。

        在ANKRD22-KO小鼠的BMDCs中，IMQ刺激下p52和RelB的產生增加，而p50的產生沒有影響。此外，通過使用NF-κB2抑製劑SN52，研究證實了非典型NF-κB信號通路在ANKRD22缺失引起的IL-23A過度產生中的關鍵作用。

        ANKRD22缺失引起的NIK積累加劇銀屑病樣皮膚炎症

        最後，研究揭示了ANKRD22缺失如何導致非典型NF-κB信號通路的過度激活。研究發現，與WT小鼠相比，ANKRD22-KO小鼠的BMDCs中NIK的積累顯著增加。ANKRD22與NIK形成複合物，並在IMQ刺激下協助NIK的泛素化和降解。

        通過使用NIK抑製劑，研究證實了NIK在ANKRD22缺失引起的銀屑病樣皮膚炎症中的關鍵作用。這些結果表明，ANKRD22的缺失導致NIK積累，進而導致非典型NF-κB信號通路的過度激活和IL-23的過度產生，從而加劇了IMQ誘導的銀屑病樣皮膚炎症。

        ANKRD22表達與銀屑病嚴重程度負相關

        在臨床相關性方麵，研究還發現在銀屑病患者的病變皮膚中，ANKRD22的表達顯著降低，而IL23A的表達則顯著升高。ANKRD22的表達水平與IL23A的表達和銀屑病的嚴重程度呈負相關。

        此外，通過皮下注射攜帶ANKRD22過表達載體的AAV，可以有效加速銀屑病樣皮膚炎症的解決。這些結果表明，ANKRD22可能作為一種治療銀屑病的潛在治療蛋白藥物。

        總結討論

        研究揭示了ANKRD22作為一種內源性負調節因子，在調控銀屑病炎症解決中的作用。研究不僅闡明了ANKRD22通過靶向NIK，抑製非典型NF-κB信號通路，從而控製IL-23的產生，還通過臨床樣本驗證了其與疾病嚴重程度的相關性。

        這些發現為銀屑病的治療提供了新的靶點，也為未來開發以ANKRD22為基礎的治療策略提供了科學依據。此外，研究中使用的AAV介導的基因治療策略，為銀屑病等慢性炎症性疾病的治療提供了新的思路。

        參考文獻

        XIA X, ZHU L, XU M, et al. ANKRD22 promotes resolution of psoriasiform skin inflammation by antagonizing NIK-mediated IL-23 production[J]. Mol Ther,2024, 32(5):1561-1577. doi: 10.1016/j.ymthe.2024.03.007.