胰腺癌，是一種惡性程度很高，診斷和治療都很困難的消化道惡性腫瘤。發現晚、轉移快和預後差是胰腺癌臨床診治的三大主要難題，超過80％的胰腺癌患者在診斷時往往已是晚期，因此胰腺癌也被稱為“癌王”。胰腺導管腺癌（PDAC），一種侵襲性且在很大程度上無法治愈的疾病，占所有類型胰腺癌的90%。
胰腺癌，是一種惡性程度很高，診斷和治療都很困難的消化道惡性腫瘤。發現晚、轉移快和預後差是胰腺癌臨床診治的三大主要難題，超過80%的胰腺癌患者在診斷時往往已是晚期，因此胰腺癌也被稱為“癌王”。
胰腺導管腺癌(PDAC)，一種侵襲性且在很大程度上無法治愈的疾病，占所有類型胰腺癌的90%。胰腺導管腺癌細胞易發生鐵死亡，這是一種最近發現的由鐵引發的細胞死亡類型，已成為癌症研究的焦點。
PDAC的一個獨特特征是KRAS和TP53基因的突變，它們驅動腫瘤的侵襲性並使腫瘤對化療產生抗藥性。由於尚無針對這些突變的藥物和治療方法，PDAC患者的治療選擇有限，治療結果極差，5年生存率僅為12%。
近日，中國西安交通大學聯合美國羅斯威爾公園綜合癌症中心、紐約州立大學的研究人員在" Molecular Cancer Therapeutics "期刊上發表了一篇題為" Small Molecule MMRi62 Induces Ferroptosis and Inhibits Metastasis in Pancreatic Cancer via Degradation of Ferritin Heavy Chain and Mutant p53 "的研究論文。
該研究發現了一種可以殺死胰腺癌的分子，這種分子通過鐵死亡途徑抑製胰腺癌細胞的生長和轉移，這一發現有望在未來促進胰腺癌新藥的開發。
在該研究中，研究人員在體外和體內實驗中分析了一種名為MMRi62的分子，它是一種主要的抗腫瘤藥物，屬於喹啉類，在藥物開發中備受關注。
在體外實驗中，研究發現MMRi62以鐵代謝為目標，誘導細胞死亡來抑製PDAC細胞的增殖和生長。MMRi62誘導的PDAC細胞死亡是鐵死亡的特征，其與自噬增加、活性氧物種增加以及鐵蛋白受體(NCOA4)和鐵蛋白重鏈(FTH1)的溶酶體降解有關。
除了誘導FTH1的降解，MMRi62還誘導突變體 p53 的蛋白酶體降解。有趣的是，MMRi62誘導的鐵死亡發生在具有KRAS和TP53雙突變或單TP53突變的PDAC細胞係中。
接下來，研究人員檢測了MMRi62在原位異種移植PDAC小鼠腫瘤模型中的體內療效。在腫瘤植入後，與對照動物的腫瘤相比，MMRi62顯著抑製了原位腫瘤。
在小鼠模型中，MMRi62能夠在體內抑製與NCOA4和突變型p53下調相關的小鼠腫瘤生長。
令人驚訝的是，MMRi62完全消除了原位腫瘤向遠處器官的轉移，這與MMRi62在體外抑製細胞遷移和侵襲的能力一致。
研究人員表示，MMRi62會導致FTH1蛋白以及一種在PDAC中發生突變的蛋白質降解，從而抑製轉移和鐵死亡，這是一種由遊離細胞鐵引發的細胞死亡形式。
盡管如此，研究人員強調，由於本研究中的動物數量有限，MMRi62對轉移的影響需要使用更大的動物隊列進行進一步研究。
綜上所述，研究表明MMRi62是一種新型的鐵死亡誘導劑，能夠抑製PDAC生長和轉移。p53和FTH1的雙重靶向活性使MMRi62比其他鐵下垂誘導劑更具優勢。
進一步研究MMRi62誘導鐵死亡的潛在機製，開發更好的MMRi62藥物，可能會為PDAC等頑固性癌症帶來新療法。
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