結直腸癌 是常見惡性腫瘤之一，是全世界發病人數第三、死亡人數第二的惡性腫瘤。結直腸癌在我國同樣不容樂觀 。 盡管結直腸癌的治療手段不斷發展，但晚期轉移性結直腸 癌患者的預後生存仍然不理想，我們需要對結直腸癌的轉移機製有更深刻的認識。

        近年來，隨著宏基因組測序等研究手段的不斷進展，人們發現腸道菌群能廣泛影響宿主細胞的生理和病理功能，並揭示了多種微環境細菌能夠參與結直腸癌的發生發展。 但這背後有一個重要的科學問題， 菌群微環境的紊亂是如何係統性地影響宿主腸癌細胞的進展轉移的 。

        近日，浙江大學醫學院 卓巍 、 許誌宏 、 王良靜 、 周天華 團隊合作，在 Nature 子刊 Nature Communications 上發表了題為： Fusobacterium nucleatum reduces METTL3-mediated m6A modification and contributes to colorectal cancer metastasis 的研究論文。

        該研究首次揭示了 人腸道特殊菌群的紊亂可能改變人宿主腸癌上皮細胞的表觀轉錄組修飾，從而係統性地影響腸癌上皮細胞的基因表達，促進腸癌細胞惡性進展轉移。

        卓巍/周天華教授課題組長期致力於消化道腫瘤轉移機製研究。前期，卓巍教授與浙江大學醫學院附屬邵逸夫醫院陳淑潔課題組合作首次證明腸道菌群——具核梭菌參與結直腸癌細胞轉移，成果於2020年發表在 Gut Microbes 期刊上。

        後續，卓巍教授團隊意外發現腸道具核梭菌能顯著降低結直腸癌細胞以及臨床腸癌患者腫瘤組織中整體mRNA的m6A修飾水平，並且m6A修飾水平的顯著降低可能是具核梭菌抑製m6A最主要的甲基轉移酶METTL3的表達所導致的。

        研究團隊通過引入METTL3 m6A酶活突變質粒進一步確定了具核梭菌對腸癌細胞轉移能力的提升確實受到m6A修飾的調控。在探索具核梭菌調控METTL3表達的上遊機製過程中，課題組鑒定了METTL3的首個轉錄因子FOXD3。

        進一步研究發現，微環境中富集的具核梭菌能夠抑製Hippo通路，激活Yap信號通路，這也是第一次報道微環境菌群能調控宿主腸癌細胞的Hippo-Yap通路。激活並入核的Yap影響FOXD3對METTL3的轉錄促進作用，最終造成了結直腸癌細胞內整體mRNA的m6A修飾水平的係統性減少。

        隨後，課題組利用m6A-Seq和RNA-Seq等分析，鑒定了KIF26B是受METTL3調控的重要靶基因之一。具核梭菌導致KIF26B的m6A修飾水平降低，直接減少了m6A閱讀器YTHDF2介導的mRNA降解，從而穩定了KIF26B的表達水平。課題組通過多種體外和體內模型發現KIF26B對維持結直腸細胞的遷移轉移能力至關重要，KIF26B的丟失會顯著抑製結直腸癌細胞的遷移轉移能力，腸道中一個富集具核梭菌的微環境，能通過影響m6A修飾，維持轉移性結直腸癌細胞中KIF26B的表達水平，從而促進其遠端轉移能力。

        本研究首次闡釋了腸道微環境特殊菌群的紊亂可能係統性影響宿主的表觀轉錄組修飾，造成腸癌上皮細胞基因表達調控的異常，促進結直腸癌轉移。研究揭示的YAP/FOXD3/METTL3/KIF26B通路介導的腫瘤-菌群互作在促進腸癌細胞轉移中發揮重要作用。

        該項研究體現了基礎—臨床結合的合作模式，邵逸夫醫院陳淑潔副主任醫師/附屬第二醫院王良靜教授團隊保障了特殊腸道菌的實驗體係以及腸癌臨床樣本，基礎醫學院許誌宏教授團隊在m6A修飾驗證中提供了重要支持。浙江大學基礎醫學院卓巍教授，許誌宏教授和周天華教授，浙江大學醫學院附屬第二醫院王良靜教授為該論文的共同通訊作者，邵逸夫醫院陳淑潔副主任醫師，浙江大學醫學院張露博士，李夢傑碩士和邵逸夫醫院張瑩博士為本論文的共同第一作者。

        論文鏈接 ：

        https://www.nature.com/articles/s41467-022-28913-5