第一診治階段乳腺手術

          診治經過

          患者女性，53歲。2014年4月，因“右乳腫塊2月餘”於上海第一婦嬰保健醫院就診。

        入院查體  右乳內上可捫及一枚圓形腫塊，直徑約3 cm，質硬，邊界欠清，無壓痛，活動可;左乳未及腫塊;雙側腋窩淋巴結、雙側鎖骨上淋巴結未及腫大。

        術前檢查  腫瘤標誌物：甲 胎 蛋 白(AFP)/癌 胚 抗 原(CEA)/糖 類 抗 原(CA)125/CA153 均 正 常 ，CA199 77.77 U/ml。乳腺超聲：雙乳小葉增生，右乳低回聲占位，乳腺超聲診斷標準4A級，左乳囊性結構。其他檢查未見異常。

        治療 2014年4月，患者行“右乳象限切除術”，術中冰凍檢查提示乳腺浸潤性癌，遂行“右乳單純切除術+腋下前哨淋巴結(SLN)活檢”，術中冰凍病理檢查提示“右SLN8枚，未見癌轉移”。

        術後病理檢查  乳腺浸潤性導管癌，Ⅲ級(3 cm×2.5 cm×2 cm)，未見脈管內癌栓，右側腋下淋巴結及右乳SLN8枚，均未見轉移;免疫 組 化 提 示 雌 激 素 受 體(ER)(-)，孕激素受體(PR)(-)，人表皮生長因子受體2(HER2)(3+)，Ki67(70%)，細胞角蛋白(CK)7(+)，CK5/6(-)，E- 鈣 黏 著 蛋 白(E-cadherin)(+)，連環素(P120)(膜+)，脈管內皮細胞CD34(+)，D2-40(+)。

        術後分期  pT2N0M0，ⅡA期，術後行環磷酰胺+表 柔 比 星 +5-氟 尿 嘧 啶(CEF)方案×3+多西他賽(T)×3 方案輔助化療(末次時間2014年8月)，未行輔助放療。

        術後檢查  胃鏡示慢性淺表性胃炎;腸鏡示全結腸未見異常;上腹部磁共振成像(MRI)平掃及增強提示，肝左內葉惡性腫瘤(MT)，結合病史考慮轉移性(肝左內葉見一圓形異常信號灶，大小約4.0 cm×3.4 cm，T1WI低信號，T2WI高信號，增強後動脈期邊緣不均勻強化，後期強化範圍增大，向內延遲強化);膽囊結石(圖1)。

圖1 術後上腹部MRI檢查

        定期隨訪 2014 年 11月 ，CA199 187.2 U/ml，CK19 片 段 (cyfra21-1)3.4 ng/ml， AFP， CEA，CA125，CA153，CA724，神經元特異烯醇化酶(NSE)均正常。無乙型肝炎病史。

        多學科討論

        腫瘤外科討論

        乳腺癌手術適應證 以最大限度局部控製，預防局部複發，得到必要病理資料及輔助治療方案為目的。腫瘤TNM分期為0、Ⅰ、Ⅱ期和部分Ⅲ期患者都是潛在適合手術的患者，但須排除禁忌證。

        乳腺癌手術禁忌證 腫瘤遠處轉移，一般情況差，有惡病質，重要髒器有嚴重疾病，不能耐受手術，年老體弱，不適合手術者。患處皮膚橘皮樣水腫，超出全乳麵積1/2，皮膚有衛星結節;腫瘤侵犯胸壁;胸骨旁、鎖骨上淋巴結轉移;患側上肢水腫;炎性乳癌。或符合如下兩種以上情況，即腫瘤潰破、皮膚橘皮樣水腫>1/3全乳麵積、腫瘤與胸大肌固定、腋 窩 淋 巴 結 直 徑 >2.5cm、淋巴結彼此粘連或與皮膚或深部組織粘連。該患者無明顯手術禁忌證。

        手術方式選擇 乳腺癌手術方式包括乳腺癌根治術，改良根治術，乳腺癌擴大根治術及乳腺癌保乳手術。乳腺癌根治術的手術範圍為患側 乳 房、胸 大 肌、胸 小肌、全 部 腋 窩 淋 巴 結。適用於①Ⅱ、Ⅲ期乳腺癌、腫瘤與胸大肌或筋膜有粘連的情況;②臨床淋巴結有腫大或胸肌間淋巴結受累;③改良根治術中腫瘤與胸肌粘連或腋窩淋巴結腫大並證實為轉移，手術改為根治術;④接受過新輔助化療的局部晚期乳腺癌患者。該患者具備乳腺癌根治術的條件。

        SLN相關問題 SLN指原發腫瘤向淋巴池引流的第1個或數個淋巴結，SLN活檢可取代腋窩淋巴結清掃。SLN包括藍染淋巴結、藍染淋巴管指向的淋巴結、具有放射性熱點的淋巴結及SLN活檢中發現的病理可疑淋巴結。

        腫瘤內科討論

        術後輔助化療目的主要為延長患者無病生存(DFS)期，獲 益 人 群包括：①淋巴結陽性(主要獲益人群)，輔助化療組與單純手術組患者20年 總 生 存(OS)率 為35.7%對26.8%;②淋巴結 陰 性 但 有 高 危 因 素(NSABP B-20 研 究)，pT>2 cm、病 理 分 級2~3級、腫 瘤 周 邊 血 管侵 犯、HER2 基 因 表 達或 擴 增、年齡<35 歲、激素受體陰性。該患者pT>2 cm、Ⅲ級、激素受體(ER/PR)陰性、HER2過表達，存在高危因素，至少是中危以上人群，應接受輔助治療。

        輔助化療方案選擇  C+甲氨蝶呤+F(CMF)方 案。70 年 代 標 準 方案，適 用 年 齡 大(>70歲)，疾病早期，低危，合並 其 他 重 要 髒 器 疾 病(尤 其 是 心 功 能 不 全)者;6周期效果好。

        含蒽環類。80年代標準方案，4療程多柔比星+C(AC)方案與6周期CMF療效相當。

        含紫衫類方案包括①CALGB 9344研究，4×AC→T ± 4 × TAX;②NSABP B-28研究，4×AC→ ±4×TAX;③GEI⁃CAM 9906 研 究 ，4 ×FEC →TAX對 6×FEC;④BCIRG 001研究，6×TAC對淋巴結1~3陽性者更優;⑤PACS 01 研究：3×FE100C→ 3×多西他賽方案更安全，耐受 性 更 好 ;⑥諾 瓦 克(Nowak)薈 萃(Meta)分析 發 現 ，含 紫 杉 組 的DFS和OS均有提高。

        劑量密集方案 ，CALGB-9741 研 究 ，A600 mg/m2，C 600 mg/m2，順 鉑(P)175 mg/m2，方案為①常規序貫給藥，A q3w-P q3w-C q3w(33w);②粒細胞集落刺激 因 子(G-CSF)支 持，A q2w-P q2w-C q2w(22w)，③常 規 同 時 給藥 ，A+C q3w-P q3w(21w);④G-CSF支持，A+C q2w-P q2w(14w)。

        輔助靶向治療  適用 於 HER2 過 表 達 人群。包括淋巴結陽性，HER2(+)患者。淋巴結 陰 性 患 者 有 幾 下 情況 ：①T>2 cm，HER2(+);②T 1 cm~2 cm，HER2(±);③T<1 cm，HER2(-)。

        臨床研究顯示，輔助治療應用曲妥珠單抗1年，複發相對危險度下降46%~52%，死亡相對危險度下降約33%;行蒽環類化療後序貫應用紫杉類聯合曲妥珠單抗可能是最佳方案，包括標準化療後單用曲妥珠單抗或與化療聯合。

        腫瘤放療科討論

        乳腺癌改良根治術後放療 乳腺癌術後放療的依據有：手術方式包括保乳手術和乳房切除術、病理類型為浸潤性或非浸潤性癌、腫瘤大小、淋巴結、腫瘤侵犯皮膚或脈管見癌栓。

        2015美國國立綜合癌症網絡(NCCN)指南放療原則 全乳照射靶區包括大部分乳腺組織，劑量45 Gy~50 Gy，23~15 次 分 割;或 40 Gy~42.5 Gy，15~16次分割。高危患者(50歲以下，高級 別)推 薦 瘤 加 量 ，10 Gy~16 Gy，每 次 2Gy，每周照射5天。胸壁照射包括同側胸壁、乳房切除術後疤痕和可能引流部位。區域淋巴結照射 劑 量 為 50 Gy~50.4Gy，1.8 Gy/次~2 Gy/次。基於最新全乳切除後放療隨機對照研究，應包括內乳淋巴結照射。加速部分乳腺照射(APBI)，尚不推薦除臨床研究外的常規治療。新輔助化療患者放療適應證及放射野根據治療前後腫瘤最差分期決定。

        局部-區域複發預後指數 絕大多數淋巴結4+者為高危組;淋巴結+1~3者，如無其他預後不良因素者，可不做乳房切除術後放療(PMRT);淋巴結+1~3者如果年輕，ER(-)，淋巴血管侵犯(LVI+)時屬高危須行PMRT。

        危險因素 年齡<40歲;腫瘤>3 cm;激素受體陰性;脈管受侵犯;無他莫昔芬(TAM)治療。按照既往標準可不行術後輔助放療，但因研究未充分考慮HER2狀態與放療關係，有待進一步研究，無法手術切除肝轉移灶可考慮立體定向放射治療(SBRT)。

        第二診治階段肝轉移孤立轉移灶切除

        診治經過

        2015年2月，患者於我院行肝中葉部分切除+膽囊切除術。

        術中診斷 乳腺癌肝轉移，膽囊結石;術中探查，肝無硬化，腫瘤位於Ⅳa段，大小約4.3cm×4.0cm×4.0cm，界清，無包膜。

        術後病理診斷 肝左內葉腺癌，分化中等，結合病史，符合乳腺浸潤性導管癌肝轉移，肝切緣未見癌累及;周圍肝髒組織未見結節性肝硬化(G0S0)。(膽囊)慢性炎症伴羅-阿氏竇形成，膽囊結石。免疫組化檢查：甲胎蛋白(AFP)(-)，CD34(血管+)，細胞角蛋白(CK)19(3+)，CK7(3+)，磷脂酰肌醇蛋白聚糖3(GPC3)(-)，GS(2+)，肝癌細胞(Hepa)(-)，熱休克蛋白(HSP70)(2+)，核蛋白(Ki67)(30%陽性)，雌激素受體(ER)(-)，孕激素受體(PR)(-)，人表皮生長因子受體2(HER2)[3+，建議行熒光原位雜交(FISH)檢測]，P120(膜+)，E-鈣黏著蛋白(E-cadherin)(+)。

        討論要點

        ■首次肝內單個轉移灶的處理，是否有手術、介入治療或射頻治療等局部治療的指征。

        ■肝髒轉移術後是否需要治療，如何選擇治療方案。

        多學科討論

        腫瘤外科討論

        乳腺癌肝轉移的外科幹預 流行病學特征顯示，30%的早期乳腺癌患者最終會進展至遠處轉移，肝髒是第3位的遠處轉移部位(骨，肺)，占遠處轉移的10%，接受化療的肝轉移患者中位生存期為6~14個月。

        循證醫學證據 法國一項回顧性研究，包括法國41個中心，1252例非結直腸癌，非神經內分泌腫瘤(NCRNE)患者，其中460例(32%)為乳腺癌肝轉移。乳腺癌肝轉移接受手術的患者中位生存期為45個月，5年總生存(OS)率36%，10年OS率23%;5年無瘤生存(DFS)率21%，10年DFS率15%。NCRNE中，乳腺癌肝轉移的預後相對較好，而完全(R0)切除與R1切除生存相似。

        另一篇係統綜述納入553例患者，中位OS期為40個月，5年OS率為40%。預後不良因素包括切緣陽性和激素治療耐藥。

        有研究者在回顧了13項乳腺癌肝轉移的研究、16項包括乳腺癌肝轉移的NCRNE研究後提出，在選擇性的乳癌肝轉移患者中，可以獲得與結直腸癌(CRC)肝轉移相似的生存率。對於不伴肝髒外其他部位轉移的乳腺癌患者(除單發的肺轉移和骨轉移)，如果肝轉移灶孤立可達到R0切除，則建議手術切除。

        根據目前證據，該患者首次肝內複發符合外科切除手術指征，影像學檢查提示可切除，可以考慮手術切除。

        腫瘤內科討論

        轉移灶需要重新活檢。2010年美國臨床腫瘤學會(ASCO)報道，255例乳腺癌患者中，肝轉移灶ER、PR和HER2狀態發生改變的比例分別為16.0%、29.8%和13.1%，使18.8%的患者治療策略發生改變;20%ER(+)患者轉移灶ER可能為陰性;PR在轉移灶的丟失可達到40%;ER陰性者轉移灶極少出現ER陽性。

        對於乳腺癌單個肝轉移灶R0切除術後的治療選擇目前並無明確循證醫學證據，可參考CRC肝轉移術後治療原則，采取乳腺癌術後輔助治療方案，治療後密切隨訪。

        腫瘤放療科討論

        無法手術切除肝轉移灶，可考慮立體定向放療(SBRT)。

        第三診治階段入院再評估

        診治經過

        2015年5月 患者於我院腫瘤內科就診，考慮下一步治療。

        患者評分 入院體能狀態(ECOG/PS)評分為1分;營養風險篩查(NRS)，0分;入院診斷為乳浸潤性導管癌肝轉移術後，症狀、體征無特殊。

        入院檢查 糖類抗原(CA)199185.5U/ml(參考值<37U/ml)、鐵蛋白163.5ng/ml(參考值13ng/ml~150ng/ml)、CA24235.6U/ml(參考值<29U/ml)，CA5038.7U/ml(參考值<25U/ml);CA125、CA72-4、CK19片段(Cyfra21-1)、AFP、癌胚抗原(CEA)、神經元特異烯醇化酶(NSE)、β-人絨毛膜促性腺激素(HCG)均正常。

        腹部、盆腔CT平掃及增強T檢查提示，右乳惡性腫瘤(MT)病例，肝髒轉移瘤術後，較2015年1月，原病灶消失，見多發新轉移瘤(肝實質內示多發小結節樣略低密度影，邊界不清，增強動脈期病灶邊緣呈環形強化，延遲掃描病灶呈相對低密度影，邊界較清)。(圖2)

圖2  術後複發CT檢查

        上腹部磁共振成像(MRI)平掃及增強檢查提示，乳腺浸潤性導管癌肝轉移術後，肝內多發轉移灶(右乳浸潤性導管癌肝轉移術後，肝髒表麵不光滑，肝左內、外葉間可見片狀異常信號灶，T1WI為低信號，T2WI為略高信號，邊界較清楚，大小約2.7cm×2cm，增強後未見強化，餘肝內見多發小圓形結節灶，T1WI為低信號，T2WI為略高信號，動態增強早期見病灶明顯環形強化，門脈期及延遲期呈相對低信號)(圖3)。

圖3  術後複發MRI檢查

        頭顱MRI平掃及增強檢查，未見異常。胸部CT平掃及增強檢查提示，右側乳腺術後，左肺磨玻璃結節、右肺中葉小結節較前(2015年1月)相仿，左下肺小氣囊。超聲(頸部腫塊及淋巴結、乳腺、腋窩)檢查提示，右乳切除術，左乳腺退化不良[乳腺超聲診斷標準(US，BI-RADS)2級]，左側頸部血管旁見淋巴結。

        發射型計算機斷層掃描(ECT)(骨斷層、骨顯像)，腰骶椎骨斷層顯像結合全身骨顯像：①全身骨骼未見明顯腫瘤轉移征象;②腰椎退行性變;③第3、4腰椎放射性略濃聚，建議單光子發射體層攝影(SPECT/CT)斷層融合顯像檢查。

        討論要點

        ■複發後下一步治療選擇：是否還有再次手術指征，全身化療如何選擇方案。

        多學科討論

        肝髒外科討論

        患者肝切除術後肝內複發，影像學檢查提示病灶廣泛，無法行根治性切除，故而不考慮再次手術治療。

        肝髒內科討論

        該名患者再次出現肝轉移時影像學顯示為肝內廣泛轉移，無根治治療機會，進入姑息治療階段。姑息化療的主要目的為緩解症狀和延長生存。

        姑息化療的有效單藥包括蒽環類、紫杉類藥、抗代謝類、長春堿類等。聯合化療方案可包括FAC、CMF、FEC、AC、EC、AT、GT、XT、GcP等，較單藥有更好的客觀反應率(ORR)，有效率達45%~80%，但聯合化療毒性較大，總體生存獲益較單藥化療小，目前尚無強有力證據表明聯合化療優於序貫單藥。對於HER2過表達的晚期乳腺癌可選擇抗HER2靶向治療。一線可選擇多西他賽(或紫杉醇)+曲妥珠單抗±帕妥珠單抗或曲妥珠單抗單藥或聯合紫杉醇/多西他賽/卡培他濱/長春瑞濱;對於曾接受過曲妥珠單抗的患者：建議T-DM1;其他可選擇拉帕替尼+卡培他濱;曲妥珠單抗+卡培他濱;曲妥珠單抗+拉帕替尼等。