目前對於Ⅲ期非小細胞肺癌(NSCLC)的治療尚存在較多爭議，如同期放化療的最佳方案、放療劑量、是否需要誘導治療、是否需要鞏固化療等。2015年美國臨床腫瘤學會年會(ASCO2015)公布的PROCLAIM和SCAT兩項關於Ⅲ期NSCLC研究的結果，為局部晚期肺癌的瓶頸期帶來極大啟示的同時，也引發了新一輪難題，促使肺癌領域進行深入研究。筆者在此結合上述研究對晚期NSCLC放化療及鞏固化療的研究現狀加以探討。

        ■同期放化療優勢和化療方案選擇(指南推薦)

        美國放射腫瘤學會(ASTRO)發表的局部晚期NSCLC患者放療指南，在ASCO2015上得到ASCO專家小組評議的認可。該共識的主要內容為，同期放化療相比於序貫放化療更能提高上述患者的局部控製率和總生存，但對於不能耐受同期放化療的患者，序貫放化療相對於單純放療能夠提高生存獲益。此外，目前尚無證據支持放化療前加用誘導化療，亦無Ⅲ期臨床試驗證據證明放化療後加用鞏固化療能夠延長生存;但對於有潛在微轉移病灶卻未能接受全劑量化療的患者，鞏固化療需常規應用。盡管同期放化療的地位得到認同，但尚無Ⅲ期臨床試驗結果證實最佳的同期化療方案;最常用的化療為順鉑+依托泊苷、卡鉑+紫杉醇。而2015年第6版美國國家綜合癌症網絡(NCCN)指南也指出，同期放化療方案多為順鉑+依托泊苷或長春堿、卡鉑+培美曲塞、順鉑+培美曲塞;而鞏固期化療多采用卡鉑+紫杉醇或順鉑+依托泊苷。

        關於同期放化療方案選擇及鞏固治療必要性的思考

        含培美曲塞方案+同期放療，患者生存延長、耐受性好

        斯卡廖蒂(Scagliotti)等在2011年發表的研究中，總結了3項對比培美曲塞和多西他賽對晚期NSCLC(ⅢB/Ⅳ期)患者療效的Ⅲ期臨床試驗數據，結果顯示，無論作為一線或二線化療，培美曲塞對非鱗癌NSCLC患者，其總生存(OS)期、無進展生存(PFS)均優於多西他賽[危險比(HR)分別為0.78和0.82]，而培美曲塞治療鱗癌患者的OS、PFS劣於多西他賽(HR分別為1.56和1.40)且均有統計學意義。安全性方麵，培美曲塞被用於一線或二線化療，其貧血、中性粒細胞減少症、血小板減少症等毒性反應發生率較低。喬伊(Choy)等在2015年報告的一項係統回顧研究，分析了培美曲塞/鉑類聯合同期放療對Ⅲ期不可手術的NSCLC患者的療效。研究納入的11項Ⅰ期臨床試驗方案為順鉑(或卡鉑)+培美曲塞聯合同期放療(劑量40~70Gy，最常用劑量為66Gy);而8項Ⅱ期臨床試驗雖然聯合了不同的化療，但均顯示有較高的客觀有效率(ORR)(46%~86%)和中位OS期(18~34個月)，3/4級食管炎和肺炎的發生率分別為0%~16%和3%~23%。由此可見，培美曲塞不僅能夠顯著延長患者的生存獲益，而且有著較好的耐受性，從而提高患者依從性。

        Ⅲ期不可手術NSCLC：鞏固化療或助減少微轉移“一臂之力”

        而針對Ⅲ期不可手術患者行同期放化療方案的選擇，也進行了多項Ⅲ期臨床試驗。山本(Yamamoto)等在2010年報告的研究中對比了Ⅲ期不可手術的NSCLC患者接受不同方案的同期放化療和鞏固化療療效。該研究將患者隨機分為3組，A組：順鉑+長春地辛+絲裂黴素C聯合同期放療後加用相同化療方案鞏固;B組：卡鉑+依立替康聯合同期放療後用卡鉑+依立替康鞏固化療;C組：卡鉑+紫杉醇聯合同期放療後用卡鉑+紫杉醇鞏固化療。三組中位生存時間分別為20.5個月、19.8個月和22.0個月;5年生存率分別為17.5%、17.8%和19.8%，但均無統計學意義。而A組3/4級不良反應發生率，如中性粒細胞減少症、胃腸功能紊亂等，均高於B、C組(P<0.001)。綜合來看，卡鉑+紫杉醇聯合放療在增加生存獲益同時、毒副反應發生率也較低。

        與此同時，賴川(Segawa)等人在2010年報告的研究入組Ⅲ期不可手術且未經治療的NSCLC患者，隨機分為兩組分別接受MVP化療方案(絲裂黴素+長春地辛+順鉑)聯合同期放療或DP化療方案(多西他賽+順鉑)聯合同期放療。結果顯示，DP組與MVP組相比，有效率(78.8%對70.3%)、兩年生存率(60.3%對48.1%)、中位PFS期(13.4個月對10.5個月)、中位OS期(26.8個月對23.7個月)均更優(P>0.05)，且3級發熱性中性粒細胞減少症發生率低於MVP組(22%對39%，P=0.012);3/4級放射性食管炎發生率高於MVP組(14%對6%，P=0.056)。但是，兩組PFS曲線在第2年有交叉，提示DP並未顯著提高入組患者治愈率。此外，盡管兩組方案均不足以防止遠處轉移發生，但DP組遠處複發率低於MVP組(37.4%對49.5%，P=0.084);由此提出鞏固化療在減少微轉移發生中的必要性。然而，目前尚無可靠的Ⅲ期臨床試驗數據證實鞏固化療的療效。

        順鉑+依托泊苷“對決”卡鉑+紫杉醇，略勝一籌

        已有研究對比針對目前最常用的兩個放化療方案即順鉑+依托泊苷和卡鉑+紫杉醇在聯合放療時的療效和毒副反應。

        桑塔納-達維拉(Santana-Davila)等在2015年發表的研究中對比了2001-2010年間的1842例Ⅲ期NSCLC患者接受依托泊苷+順鉑(EP)或紫杉醇+卡鉑(CbP)聯合同期放療的療效。該研究傾向得分匹配模型和校正模型的HR分別為1.07和0.97，而兩組患者的OS無明顯差異。但相比於EP組患者，CbP組患者的住院率和門診就診率均較低，感染率、急性腎衰竭/脫水發生率、粘膜炎/食管炎發生率均較低且有統計學意義。

        施托伊爾(Steuer)等在ASCO2015的壁報環節展出的一項對比CbP或EP聯合同期放療對Ⅲ期NSCLC患者療效的係統性回顧分析(摘要7536)。兩組患者中位PFS和OS以及3年生存率上無統計學差異，但CbP組患者3/4度中性粒細胞減少症、惡心/嘔吐等的毒性發生率更低且具有統計學意義。

        順鉑+培美曲塞聯合放療加鞏固化療效果好，但經濟“毒性”高

        此次ASCO2015上報告的PROCLAIM研究(摘要號7506)對於同期放化療方案的具體選擇和鞏固化療療效進行了評估。

        這項Ⅲ期臨床試驗主要對比順鉑+培美曲塞(CisP)聯合同期放療和培美曲塞單藥鞏固化療與其他常用同期放化療方案在ⅢA/ⅢB期非鱗癌NSCLC初治患者中的療效。試驗組患者接受培美曲塞(500mg/m2)+順鉑(75mg/m2)+同期胸部放療(TRT，每3周1次，共3周期)，後續培美曲塞鞏固化療4周期;對照組患者接受EP方案(依托泊苷50mg/m2+順鉑50mg/m2)聯合同期TRT(每4周1次，共兩周期)，後續細胞毒藥物鞏固化療2周期。結果顯示，兩組的中位OS無統計學差異(試驗組對對照組：26.8個月對25.0個月，HR0.98，P=0.831);雖然培美曲塞+順鉑組的兩年OS率及中位PFS期較長，3/4級食管炎及肺炎等不良事件發生率較低，照射野內複發率較低，但均無統計學意義。

        對比布拉德利(Bradley)等在2015年報告的以卡鉑+培美曲塞聯合同期放療治療Ⅲ期NSCLC研究(RTOG0617)結果，PROCLAIM研究入組患者的中位OS期、兩年OS率、中位PFS期均較長，照射野內複發率及遠處轉移率、3/4級不良反應發生率較高。雖然CisP有增加生存獲益的趨勢，但不可忽略的是，其經濟“毒性”明顯高於EP方案(50881.12美元對645.08美元)。

        PROCLAIM研究提示，CisP有延長PFS的趨勢且藥物相關3/4級不良反應發生率低，聯合同期放療及培美曲塞單藥鞏固化療具有可靠安全性。然而該研究結果僅局限於非鱗癌NSCLC，沒有應用相關分子標誌物檢測結果指導治療方案的選擇，試驗組的治療時程明顯長於對照組(24周對15周)，這均會影響對OS、PFS數據的解讀。此外，CisP引起的黏膜炎症、1/2級肺炎發生率均高於EP。CisP治療費用明顯高EP;相對CisP改善甚微的OS和PFS，“經濟毒性”是嚴重製約其臨床應用的因素之一。

        PROCLAIM研究促使筆者產生如下思考：①4周期的培美曲塞單藥鞏固化療是否有必要、與肺炎高發生率有何關係?②CisP+放療方案在特定NSCLC人群中是否仍舊有效，如ALK陽性的患者?③CisP方案費用較高卻沒有帶來明顯的生存獲益，兩相權衡，是否能夠作為臨床常規應用?

        BRCA1能否作為順鉑敏感性標誌物?目前研究無法給出答案

圖 SCAT研究方案設計（來源：ASCO 官網）

        缺乏化療敏感標誌物指導方案選擇，順鉑雙藥仍穩坐標準治療“寶座”

        2007年ASCO上，斯卡廖蒂(Scagliotti)認為，對輔助治療的高敏感性可以提高有微小轉移患者的生存獲益。而皮尼翁(Pignon)等進行的LACE-薈萃分析則顯示，術後輔助治療相對於無輔助治療，可提高5.3%的生存獲益(48.8%對43.5%，HR0.89，P<0.005)。近10年的研究表明，在淋巴結轉移陽性的早期NSCLC患者中，輔助治療已經成為標準治療;但對於淋巴結轉移陰性的早期NSCLC患者尚存爭議，是否行輔助化療主要取決於腫瘤大小。順鉑已成為標準方案，但常用的卡鉑療效未定;目前證據最多的輔助治療方案是順鉑聯合長春瑞濱。2015年第6版NCCN指南提出，輔助化療方案一般選擇順鉑+長春瑞濱/依托泊苷/吉西他濱/多西他賽/培美曲塞治療，有其他合並症或順鉑無法耐受者可選擇卡鉑+紫杉醇。

        由於目前尚無不同輔助化療方案對早期NSCLC患者接受卡鉑或順鉑孰優孰劣的比較研究，亦無化療敏感相關標誌物指導化療方案選擇，故順鉑雙藥化療仍為標準治療。

         BRCA1的表達與順鉑敏感性關係，眾說紛紜

        歐?格拉迪(O’Grady)等認為DNA修複通路在順鉑耐藥的肺癌中起著舉足輕重的作用。而多項研究表明，關鍵的DNA修複因子主要通過同源染色體再結合通路以修複雙鏈DNA斷裂，並在核酸剪切修複、非同源DNA末端結合和從檢測點反應活性等方麵發揮作用。由此提出，BRCA1可作為順鉑應答情況的預測指標。

        莫朗(Moran)等於2013年報告的一項Ⅲ期臨床試驗針對Ⅳ期NSCLC患者檢測BRCA1和RAP80表達水平，結果顯示，BRCA1表達陽性患者其總生存(OS)差於對照組。但相反地，皮爾斯爾(Pierceall)等於2012年報告的研究結果認為，免疫組化(IHC)檢測BRCA1表達與順鉑應答無明顯相關性。楊(Yang)等進行的一項係統分析研究則表明，相比於BRCA1高表達患者，BRCA1低表達患者有更高的客觀有效率(ORR)和延長的OS。同樣地，羅澤爾(Rosell)等在2007年發表的研究中也認為，BRCA1低表達者對順鉑敏感，可以使用含順鉑的輔助化療;而高表達水平患者屬高風險人群，建議使用紫杉醇為基礎的化療。由此提出假設，大多高風險(BRCA1高表達)人群對順鉑耐藥。

         BRCA1是否可作為鉑類化療方案敏感性的可靠標誌物，尚無定論

        在ASCO2015上公布的SCAT研究(摘要號7507)納入Ⅱ~Ⅲ期接受完全切除手術且病理證實N1或N2轉移的NSCLC患者。

        該研究為一項隨機Ⅲ期研究，入組患者被隨機分配接受順鉑+多西他賽輔助化療(對照組)或根據BRCA1表達水平情況分為接受順鉑+吉西他濱(低表達);順鉑+多西他賽(中表達);多西他賽單藥(高表達)。

        結果顯示，試驗組較對照組OS提高了20%(65%對45%)。但兩組的OS沒有統計學差異(HR0.86);試驗組3個亞組間生存獲益亦無明顯差異(低表達組/高表達組，HR0.84;中表達組/高表達組HR0.95)。多西他賽單藥治療的BRCA1高表達組患者，其無病生存(DFS)、OS均劣於對照組(HR分別為1.87、1.24)。BRCA1低表達組患者經吉西他濱聯合順鉑化療，其DFS、OS均優於對照組(HR分別為0.64、0.50)，其中OS率提高約20%(P=0.016);但BRCA1低表達組患者多為女性、非吸煙、腺癌患者，而以上因素均是目前已知的肺癌獨立預後因素，對生存結果分析有一定的偏倚。亞組分析顯示，試驗組和對照組的鱗癌患者OS無明顯差異(HR1.02)，而試驗組腺癌患者OS高於對照組(HR0.66)，但無統計學差異。

        綜上所述，這項小樣本四臂臨床試驗結果提示，BRCA1不能作為可靠的標誌物，目前是否能以實時熒光定量PCR法定量檢測BRCA1功能尚無定論;由此可以提出假設，不同含鉑雙藥方案對不同的亞組人群有不同的療效，患者對治療的依從性至關重要。

        然而該研究猶如下局限性：首先，無法排除研究采用的3種化療方案所帶來的不同生物學效應;其次，已知的預後因素在各組中比例不均衡。

        綜上所述，同期放化療方案的選擇尚需進一步大樣本量臨床試驗提供證據，鞏固化療的必要性及方案的選擇仍無定論;“經濟毒性”的巨大差異成為不可避免的考慮因素。BRCA1表達水平尚不能作為順鉑敏感性的預測指標。PROCLAIM研究和SCAT研究尚不足以改變目前針對Ⅲ期NSCLC患者的標準治療方案。