美國一項觀察性研究通過對1937-2011年發現的，來自6大洲、33個國家、55個中心的19581例BRCA1突變攜帶者和11900例BRCA2突變攜帶者，基於突變類型、功能和核苷酸位置，評估其發生乳腺癌和卵巢癌的風險比(HR)以及乳腺癌對卵巢癌風險比的比值(RHR)，發現BRCA1/2攜帶者基因突變的類型和定位不同，其發生乳腺癌和卵巢癌的風險各異。論文4月7日發表於《美國醫學會雜誌》(JAMA)。

BRCA1

BRCA2

■專家點評

BRCA突變診斷的新要求――定性與定位（複旦大學附屬腫瘤醫院腫瘤婦科 吳小華）

        我們已知胚係細胞BRCA基因突變與遺傳性乳腺癌和卵巢癌存在相關性，而且BRCA1/2突變檢測技術成熟，但我們麵臨的困惑是：其基因變異的意義何在?如何解讀檢測出的基因圖組數據?怎樣利用這些數據對每個突變攜帶者進行有效的評估並決定預防幹預措施?JAMA發表的這項研究為回答上述問題提供了非常有用的信息，可幫助指導遺傳谘詢和臨床處理。

        BRCA1和BRCA2具有較長的基因序列，並且其突變散布於整個編碼區及每個外顯子兩側的內含子序列，使得BRCA1/2突變的分析複雜化。根據乳腺癌信息中心網站數據庫的數據，BRCA1和BRCA2分別存在1785種和2011種不同的突變、多態性和其他遺傳變異。大多數具有臨床意義的有害突變為無義突變，少數為錯義突變。此外，近年來的一些研究通過DNA測序的方法發現，部分家族性乳腺癌患者存在BRCA1/2基因片段的重排，而重排導致的BRCA1/2功能改變是此前常規基因突變檢測方法所不能發現的。

        該研究基於31481例乳腺癌或卵巢癌BRCA1/2有害突變的關聯分析，確立了每種突變的患病風險率、患病的特異性突變區域以及無意義關聯衰變(NMD)的患病差異。BRCA1突變攜帶者患卵巢癌的風險(17%)明顯高於BRCA2突變攜帶者(8%);在BRCA1基因定位了1個OCCR而在BRCA2基因定位了2個OCCR。這一結果提示我們，對於存在BRCA1突變的婦女，或者其突變部位在OCCR者，根據風險需要進行預防性卵巢切除或口服避孕藥。相反，在BCCR區域突變者，則可考慮預防性乳腺切除。

        此項回顧性研究是能找到BRCA突變類型和定位與卵巢癌和乳腺癌患病差異的相關性，但仍存在著諸多不足，如病例選擇的不均衡等;其結論也有待進一步驗證和細化，尤其是隻了解基因突變區域與卵巢癌或乳腺癌相關，但尚不清楚這種特殊區域基因突變導致功能改變的確切機製。中國的BRCA檢測研究剛處於流行病學調查階段，本研究為今後我國乳腺癌和卵巢癌的遺傳谘詢提供了依據，同時對BRCA突變診斷提出新的要求――突變的定性和定位。希望日後我國能發現有中國人群特性的新的有診斷價值的突變位點。

精確關聯為基因風險評估提供參考（中國醫科大學附屬第一醫院乳腺外科 毛曉韻 金鋒）

        美國賓夕法尼亞大學醫學院流行病學科學家裏貝克(Rebbeck)教授在JAMA發表的一項研究顯示，BRCA1和BRCA2基因上特定位點的特定類型的突變，可改變乳腺癌或卵巢癌的風險。目前已知BRCA1/2基因的突變與乳腺癌和卵巢癌的發病風險緊密相關，但精確的關聯程度還不確定。

        這項研究包括了來自全球33個國家的19581例BRCA1突變攜帶者和11900例BRCA2突變攜帶者，其致力於探索BRCA1和BRCA2突變位點和功能區域與乳腺癌和卵巢癌發病風險的關係。通過對不同突變位點及類型致癌風險比的分析，研究者發現罹患乳腺癌和卵巢癌的風險會因BRCA1/2的突變類型和位置而異。BRCA1基因中含有3個BCCR，其中之一是在1個高度保守的結構域(RING)，與乳腺癌的風險增加有關;BRCA1含有的唯一的OCCR在11號外顯子中。BRCA2包含3個BCCR和2個OCCR。該研究還發現如果BRCA1突變攜帶者有錯義突變、原始基因突變或無義突變，導致其生成截短的蛋白質，那麼這類女性的乳腺癌的風險從59%上升到69%;如果BRCA1基因突變攜帶者有基礎突變，則其卵巢癌的風險從34%下降到26%。研究者在討論中寫到，“本研究隻是明確BRCA1/2突變類型和位置造成癌症風險差異的初步研究。”作者也試著對其觀察到的相關性進行更多機理分析，以期為BRCA1/2突變攜帶者的臨床風險評估提供重要資訊。

        無疑，這項研究是對BRCA1/2突變位置和突變類型相關風險差異進行精確關聯的一步，這可以為BRCA1/2攜帶者風險評估提供重要的信息，但仍需要進一步的研究以確定這些不同的BRCA1/2基因突變所導致的確鑿的風險，以及這些BRCA1和BRCA2突變差異可能怎樣影響治療決策製定和預防原則，這對於未來如何正確的解釋BRCA1/2基因篩查的結果非常重要。

        在本次研究入組的BRCA1和BRCA2突變攜帶者中，白種人分別為16481例(84.2%)和10014例(84.2%)，非裔、亞裔、拉丁美洲裔、猶太人和其他人種均僅占15.8%。這提示此次研究結果或對白種人群更為可信，而BRCA1/2突變類型在亞洲人中的意義還值得進一步實驗性研究。