複旦大學附屬腫瘤醫院胡夕春教授領導的團隊在《柳葉刀·腫瘤學》上發表的CBCSG006研究結果提示，順鉑聯合吉西他濱(GP)可能成為轉移性三陰性乳腺癌替代甚至是優選的一線化療方案(Lancet Oncol2015,16:436)。這是迄今為止我國內地乳腺癌領域學者發表的雜誌影響因子最高(2014年度，24.725分)的臨床研究論文。究竟是哪些因素促成了研究的發表，為何選擇了順鉑而不是卡鉑，研究的統計學方法上有哪些“巧妙”之處……帶著這些問題，我們對胡夕春教授進行了專訪，深度解析了這項研究背後的那些故事。

研究背景：缺乏高級別循證醫學證據

        三陰性乳腺癌在西方人中約占12%～17%，亞洲女性發病率與白人女性相似。化療是其主要的全身治療。由於含蒽環和紫杉類藥物方案已用於早期乳腺癌術後輔助治療或新輔助治療階段，在疾病發生複發或轉移後往往缺乏有效的藥物。鉑類化療在轉移性三陰性乳腺癌中顯示出一定的效果，但尚沒有高級別Ⅲ期隨機對照臨床研究數據的支持。張劍、胡夕春等曾於2014年在《國際癌症雜誌》(IntJCancer，5月13日在線)發文，結果顯示，GP方案作為三陰性乳腺癌的一線化療方案療效和安全性較佳。

        我們以“順鉑”、“卡鉑”、“鉑類”、“三陰”、“轉移性乳腺癌”和“化療”作為關鍵詞檢索了PubMed已發表文章、一些會議上的摘要和ClinicalTrials.gov網站上的Ⅱ或Ⅲ期研究。我們發現，僅有一項Ⅲ期研究(TNT，NCT00532727)比較了卡鉑與多西他賽對於轉移性三陰性乳腺癌的療效。現有的研究數據提示，我們仍然不清楚鉑類為基礎的聯合化療方案，是不劣於還是優於現有獲得更多支持的紫杉類為基礎方案。

        該研究證實順鉑聯合吉西他濱方案在無進展生存(PFS)上較紫杉醇+吉西他濱方案的非劣效性和優效性。患者對兩種方案的耐受性佳，但二者的毒性反應譜不同。這些研究結果提示，順鉑聯合吉西他濱能成為這類患者的替代或甚至是優選一線化療方案。

研究初衷：老藥“巧”用，化療也可能有“靶點”

        化療作為內分泌治療和靶向治療的良好配伍，在腫瘤治療中有基石般的作用。化療方案的優化一直是業界追求的目標。胡夕春教授指出，雖然順鉑是一種已在臨床上應用多年的“老藥”，但經過“巧妙”的設計，這種藥顯示出了在晚期三陰性乳腺癌患者中的療效。

        胡教授介紹，長期以來，一直有一種假說，即三陰性乳腺癌可能對直接的DNA損傷細胞毒藥物易感。基底樣三陰性乳腺癌是一種乳腺癌分子亞型，與BRCA1相關乳腺癌(含DNA損傷修複缺陷)有相似的生物學特征。一些研究也探討了鉑類藥物在三陰性乳腺癌中的療效。

假說提出：評估順鉑與紫杉類方案的非劣效性和優效性

        研究者評估了順鉑+吉西他濱化療方案與紫杉醇+吉西他濱方案作為轉移性三陰性乳腺癌患者一線治療的非劣效性和優效性。

研究方法：非劣效性與劣效性方法並存

        胡教授說，這項開放、隨機、研究者發起的Ⅲ期研究，於2011年初啟動，共納入全國12家單位240例患者(年齡為18～70歲，體能狀態評分為0～1)。患者按1?U1的比例被隨機分為順鉑(75mg/m2、d1)+吉西他濱組(1250mg/m2、d1、8)與紫杉醇(175mg/m2、d1)+吉西他濱組(1250mg/m2、d1、8)，每3周1次，最多8個周期。主要研究終點為PFS。確定非劣效性邊界值為1.2。若GP方案達非劣效性，則進一步檢驗優效性。

研究結果：順鉑組較紫杉醇組的PFS期延長1.3個月

        胡教授介紹，共有236例患者被納入意向性治療分析(兩組分別為118例)。順鉑組的中位隨訪時間為16.3個月，紫杉醇組為15.9個月。PFS的風險比(HR)為0.692，非劣效性P值<0.0001，優效性P值=0.009。因此，GP組既非劣效於對照組又優於對照組：中位PFS期分別為7.73個月和6.47個月。

        不良事件方麵，兩組3或4級不良反應發生率顯著不同，包括惡心(7%對<1%)，嘔吐(11%對<1%)，肌肉骨骼疼痛(無對8%)，貧血(33%對5%)和血小板減少症(32%對3%)。另外，GP組1～4級脫發(10%對36%)、外周神經病變(23%對51%)發生率顯著更低，但1～4級食欲不振(28%對8%)、便秘(25%對9%)、低鎂血症(23%對4%)和低鉀血症(8%對2%)發生率更高。紫杉醇組3例發生了嚴重藥物相關不良事件(間質性肺炎、過敏反應和嚴重中性粒細胞減少症)，順鉑組4例(病理性骨折、伴皮下出血的血小板減少症、嚴重貧血和心源性暈厥)。無治療相關死亡。