轉移性結直腸癌（mCRC）的化療經曆了漫長的演進過程。在1997年前，靜注氟尿嘧啶/亞葉酸鈣（FU/LV）是唯一有效的化療方案。但長時間靜脈滴注給藥給患者帶來諸多不便，並可能引發靜脈內膜炎等多種插管相關並發症。口服FU類藥物卡培他濱（希羅達）的問世徹底改變了這一局麵。大量臨床研究數據和多年的臨床應用經驗充分證實卡培他濱替代5-FU用於CRC治療的優勢。目前，卡培他濱在全球範圍內獲得英國國家衛生與臨床優化研究所（NICE）、美國國立綜合癌症網絡（NCCN）、歐洲臨床腫瘤協會（ESMO）和中國胃腸癌診療規範等的一致推薦。在近日中國抗癌協會臨床腫瘤學協作專業委員會(CSCO)發起的亞洲腫瘤論壇（RAOF）上，上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院張俊教授通過一例mCRC患者的治療對卡培他濱臨床應用的循證證據進行了全麵介紹。

　　病情介紹1

　　患者為男性，69歲。既往有糖尿病病史，服用格列吡嗪控製血糖良好。乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒均為陰性，有飲酒和吸煙史。無遺傳性疾病家族史。患者自2010年10月出現大便習慣改變、大便帶血及體重減輕，經內鏡及病理檢查明確診斷為CRC，正電子發射體層攝影（PET）/CT檢查提示有肺轉移和肝多發轉移。

　　患者於2010年11月行腹腔鏡下乙狀結腸切除術（R2切除），術後病理提示為腺癌，病變浸潤達漿膜層，周圍淋巴結0/9見轉移。術後一月擬行化療，此前CT掃描檢查提示肝髒轉移。

　　思考1 如何選擇化療方案？

　　循證醫學的發展為臨床治療決策提供了有力的依據。NCCN指南明確指出，mCRC的一線治療方案為化療聯合抗血管靶向治療。

　　對一般情況較好的mCRC患者，一線治療可選擇的化療方案包括，FU/LV聯合奧沙利鉑（OXL）方案（FOLFOX）、卡培他濱聯合OXL（XELOX）方案、伊立替康、FU和亞葉酸鈣（FOLFIRI）以及5-FU、LV、伊立替康、OXL聯合（FOLFOXIRI）方案。可供選擇的靶向藥物包括抗血管內皮生長因子（VEGF）藥物貝伐珠單抗、抗表皮生長因子受體（EGFR）藥物西妥昔單抗或帕尼單抗（panitumumab）（僅用於kras野生型患者）等。

　　而對一般情況較差、不宜接受較強化療的患者，可供選擇的推薦方案包括，卡培他濱±貝伐珠單抗，5-FU/LV±貝伐珠單抗，以及單用西妥昔單抗或帕尼單抗治療（圖1）。

　　XELOX方案用於mCRC一線治療時，不論是無進展生存（PFS）期還是總生存（OS）期均與經典的FOLFOX方案相當。

　　NO 16966研究為之提供了有力的臨床證據。該研究共納入mCRC患者2034例，對比了XELOX聯合貝伐珠單抗和FOLFIRI聯合貝伐珠單抗的療效，結果顯示，XELOX治療組無進展生存（PFS）期不亞於FOLFOX治療組（圖3）。

　　對包括NO 16966、NO 16967、ML16987、COFFEE、AIO、TTD和Martoni（Ⅱ期試驗）在內的多項研究的薈萃分析進一步證實，卡培他濱聯合OXL和FU/OXL方案為CRC患者帶來的臨床獲益相當。

　　前述研究共包括患者4267例，結果顯示，兩方案在PFS和OS方麵的獲益相當，HR均為1.02，提示XELOX可替代FU/LV作為mCRC患者的一線治療選擇。

　　研究證實，卡培他濱聯合OXL在療效上有疊加作用。與單用卡培他濱或OXL相比，聯合方案治療後腫瘤縮小的程度顯著增加。

　　此外，NO16966研究也證實，化療（FOLFOX或XELOX）聯合靶向藥物貝伐珠單抗較聯合安慰劑組可進一步顯著改善患者的PFS（9.4個月對8.0個月）。

　　病情介紹2

　　基於以上的循證證據，對該患者一線選用XELOX方案（OXL聯合卡培他濱）治療，3周後聯合貝伐珠單抗(7.5 mg/m2)治療。治療3個周期後複查CT提示肝轉移灶明顯縮小至不可測。患者血清腫瘤標誌物癌胚抗原（CEA）和CA199亦顯著降低至正常範圍。治療中患者血壓正常，未出現蛋白尿、出血或血栓事件等嚴重副作用，對該治療方案耐受良好。

　　思考2 後續治療如何選擇？

　　NO16968研究解答了這一疑問。該研究納入1886例術後8周內、尚未行放化療的Ⅲ期mCRC患者，隨機分為XELOX和FU/LV組。結果顯示，與5-FU/LV相比，XELOX能顯著延長Ⅲ期結腸癌的無病生存（DFS）（HR為0.8），3年、4年和5年DFS絕對獲益分別為4.5%、6.1%、6.3%（圖4）。提示XELOX組患者的DFS獲益在長期隨訪過程中能始終維持，且隨訪時間越長，獲益越明顯，且由於該方案療效確切、安全性良好，2011年NCCN指南已將其收錄為輔助聯合化療的標準方案之一。

　　長期應用帶來對安全性的擔憂。一項納入1864例患者的研究探討了XELOX長期治療的安全性，結果顯示，該方案安全性和耐受性良好，XELOX和FU/LV方案發生治療相關不良事件的比例相當。綜合分析NO16966和NO16967研究顯示，與FOLFOX相比，XELOX方案的3/4級中性粒細胞減少、發熱性中性粒細胞減少和血栓形成明顯減少。

　　XELOX一線治療mCRC患者還具有經濟學優勢。一項由中國23家醫院聯合進行的藥物經濟學研究分析了口服卡培他濱聯合OXL與靜注FU/LV聯合OXL用於實體瘤治療的花費情況。卡培他濱組方案為卡培他濱2000 mg/m2 （d1~14）、OXL 130 mg/m2 d1共8周期，FU組為5-FU 400/m2 靜脈推注（d1~2）、5-FU 600/m2 持續靜脈滴注（d1~2）、OXL 85 mg/m2 （d1）、LV 200 mg/m2 持續靜脈滴注（d1~2）共12周期。結果顯示，卡培他濱組和FU組總醫療花費分別為32677美元對33089美元，前者節約了412美元，主要是用於處理不良反應的費用顯著低於FU組。

　　■ 小結

　　X-ACT及NO 16968試驗證實，卡培他濱與FU/LV相比，療效更佳，且安全性顯著改善，其可替代FU/LV組成標準的輔助治療方案。同時，XELOX方案還兼有節約醫療資源的優勢，其用於實體瘤治療時的總費用低於FOLFOX。在mCRC治療中，以卡培他濱為基礎的XELOX方案可顯著改善患者預後，給藥便捷，並具有較好的安全性、依從性和藥物經濟學特性，可作為mCRC患者一線治療的良好選擇。