今年的5月29日是第18個“世界腸道健康日”，自2005年來世界胃腸病學組織(WGO)將每年的5月29日定為世界腸道健康日，旨在提醒人們注意腸道發出的警示，注意身體健康。

        40年前的一天，一位來自澳大利亞的年輕醫生在工作之餘拿起一瓶“飲料”一飲而盡。隨後幾天，惡心、嘔吐、胃部灼痛的症狀讓他苦不堪言，但同時也讓他欣喜若狂。

        2005年，已年過半百的馬歇爾被授予諾貝爾生理學或醫學獎，以表彰他發現了胃潰瘍的元凶——幽門螺杆菌。而當年他以身試毒的故事也不脛而走，至今被醫學界廣為傳頌。

        幽門螺杆菌(Helicobacter pylori，Hp)，現已證實是消化性潰瘍的始作俑者，同時也被視作胃癌的重要致病因素。據研究統計，我國Hp感染率約為60%，70歲以上的老年人感染率達80%。

        然而，Hp導致胃癌的機製一直困擾著科學家。近期發表在《Gastroenterology》上的一篇文章對Hp的致癌機理進行了最新闡述。這項研究發現，Hp可能通過成纖維細胞生長因子(FGF)來促進胃癌的發生。

        FGF早期從牛組織中提取得到，主要由腦組織分泌。顧名思義，FGF的主要功能是促進成纖維細胞分裂生長，在組織修複愈合領域應用廣泛。

        臨床上，FGF常用於醫美手術後的創麵修複，也廣泛添加在各種美容產品之中。燒傷、潰瘍等創麵的康複也離不開FGF的強大作用。正因為這種化腐朽為神奇的功能，FGF受到了廣大愛美人士的青睞。

        然而，FGF強大的促分裂能力也加速了細胞的癌變。研究人員首先發現，胃癌組織中異常表達高豐度的FGFR4，這是一種FGF受體，可以介導FGF的生物效應。

        公共數據庫的分析說明，胃癌中FGFR4的高表達與不良預後相關，具體來說就是高表達FGFR4的患者總生存期和無病生存期更短。

        進一步的小鼠實驗證實，Hp感染會促進胃癌細胞中FGFR4的表達。同時，Hp也激活了胃癌細胞的STAT3分子，並促進了磷酸化STAT3的入核。

        一個猜想浮現在研究人員的腦海中：Hp通過激活STAT3通路來上調FGFR4的含量。為了驗證這一猜想，他們分別在細胞和小鼠實驗中使用了STAT3的抑製劑。正如預料的那樣，在Hp感染的胃癌細胞中抑製STAT3後，FGFR4的含量也隨之減少。

        STAT3作為一種經典的轉錄因子，常常通過結合靶基因的啟動子來促使下遊分子表達。因此，研究人員進一步預測出FGFR4的啟動子具有結合STAT3的能力，並利用熒光素酶報告實驗加以驗證。接下來經過篩選，一共有6個結合位點進入了待選名單。

        結合位點的確定則通過染色質免疫共沉澱(ChIP)實驗進行。結果表明，這6個候選位點中有2個位點顯著結合了STAT3。用IL-6激活STAT3之後，這2個位點的富集豐度明顯升高，進一步證明Hp誘導STAT3的活化來上調FGFR4的表達。

        不過，作為FGF的受體，FGFR4並不能單獨行使功能，需要FGF的參與方能發揮作用。而FGF又擁有眾多亞型，挑選出具體的亞型分子是後續工作的重點。

        經過實驗和數據庫分析，研究人員的目光鎖定在了FGF19上。胃癌中FGF19的含量比正常胃組織高，Hp感染後胃癌細胞的FGF19表達進一步上升。

        FGF19又是如何發揮功能的?研究團隊用FGF19刺激腫瘤細胞，他們發現，FGF19會促進細胞內STAT3的活化，並且這種促進效應由SRC分子介導。

        之前的研究已經證實Hp感染後會激活STAT3，進而上調FGFR4。上調的FGFR4結合FGF19後反過來再次激活STAT3。這樣的正反饋環路將Hp的生物學效應不斷放大。

        可是這樣的正反饋環路對胃癌的發生發展又有什麼作用呢?研究人員利用細胞學實驗發現，正反饋環路的存在促進了胃癌細胞的生長。

        細胞周期和細胞凋亡是與細胞生長最相關的兩個研究方向，Hp所致的正反饋環路則明顯抑製了胃癌細胞的凋亡。抑製環路的關鍵分子可以使胃癌細胞的生長受限，凋亡增加。

        至此，研究人員提出了Hp致癌的關鍵機製：感染Hp之後，腫瘤細胞會產生大量的FGF19，和FGFR4結合後激活了下遊通路，促進了腫瘤的生長。同時，FGF19也會使腫瘤細胞產生更多的FGFR4，將FGF19的致癌效應進一步放大。

        Hp如何促進FGF19的表達仍需要進一步探討，但關鍵分子的發現為胃癌的防治提供了新的思路。從40年前的那杯“飲料”開始，Hp的真麵目正在一代代科研人員的接力中逐漸明晰。

        參考資料：

        1、中華醫學會, 等. 幽門螺杆菌感染基層診療指南(2019年). 中華全科醫師雜誌, 2020, 19(5) : 397-402. doi: 10.3760/cma.j.cn114798-20200223-00158.

        2、Xing Zhang, et al. Induction of FGFR4 by H. pylori via STAT3 with a feedforward activation loop

        involving SRC signaling in gastric cancer. Gastroenterology. 2022; S0016-5085(22)00505-4. doi: 10.1053/j.gastro.2022.05.016.