癌症在新的組織中擴散和形成腫瘤時是最致命的。這個稱為癌症轉移的過程是絕大多數癌症死亡的原因，但是科學家們仍然不知道它是如何發生的以及何時發生的。懷特黑德生物醫學研究所創始成員、麻省理工學院癌症研究教授Robert Weinberg研究癌症轉移背後的機製。其中的一種機製是一個叫做上皮-間質轉化(epithelial-mesenchymal transition, EMT)的過程，它使通常緊緊粘附在一起的上皮細胞失去凝聚力，使它們能夠四處移動，甚至侵入附近的組織。這種EMT程序也在胚胎發育過程中發揮作用。癌細胞可以劫持這一過程，並利用它從原發性腫瘤部位遷移到整個身體的遠處組織。一些擴散的癌細胞在極少數情況下能夠在這些組織中形成新的腫瘤，即轉移瘤，而絕大多數的癌細胞在進入遠處組織後仍然處於休眠狀態。

        在一項新的研究中，Weinberg和博士後研究員Yun Zhang及其團隊發現癌細胞通過EMT的作用以不同的方式發生變化，這可以影響它們在擴散後是否能夠形成新的腫瘤。這項研究還確定了EMT的兩個調節因子，並表明每個調節因子的喪失都會導致不同的轉移風險。相關研究結果於2022年4月11日在線發表在Nature Cell Biology期刊上，論文標題為“Genome-wide CRISPR screen identifies PRC2 and KMT2D-COMPASS as regulators of distinct EMT trajectories that contribute differentially to metastasis”。

        Zhang說，“利用三陰性乳腺癌作為模型，我們正試圖更深入地了解調節EMT的分子機製，癌細胞如何進入不同的EMT中間狀態，以及這些狀態中哪些有助於癌症轉移。”

        EMT最初被想象成一種二進製開關，即細胞開始時是上皮細胞，然後變成間質細胞，就像燈開關從關閉到打開。然而，科學家們正在了解到，EMT的工作原理更像是一個調光開關，可以在一係列亮度之間進行切換。經曆EMT的細胞通常最終處於上皮細胞狀態和間質細胞兩個極端之間的混合狀態。這些處於中間狀態的細胞，具有每個極端的一些特征，因而被稱為“準間質(quasi-mesenchymal)”細胞，事實證明，它們---而不是完全變成間質細胞的細胞---是最有能力在整個身體內轉移和形成新的腫瘤。

        受保護的細胞與可塑性細胞

        Weinberg和Zhang著手更好地了解EMT的一係列狀態，以及是什麼控製了細胞在這些狀態之間切換。首先，他們對處於不同狀態的上皮細胞進行比較，發現一些上皮細胞比其他狀態的上皮細胞更具有可塑性。他們還使用CRISPR基因編輯工具來篩選可能調控這些細胞可塑性的基因。如果他們能夠了解是什麼讓上皮細胞成為準間質細胞---構成癌症轉移的高風險，他們也許能夠在未來的某個時候利用這一信息來開發策略，以防止細胞進入這種高風險狀態。

        這種全基因組CRISPR基因篩選發現了一些似乎能影響細胞的上皮-間質可塑性的分子。其中的兩組分子具有特別強的影響：PRC2，即一種在染色體中發揮作用以使基因沉默或失活的複合物; KMT2D-COMPASS，即一種幫助激活基因的複合物。這兩種複合物都有助於讓細胞處於穩定的上皮細胞狀態。失去這兩種複合物中的任何一種都使細胞更容易在不同狀態之間切換。

        這些作者隨後確定了失去這兩種複合物中的任何一種是如何使EMT發生的。PRC2通常會沉默幾個關鍵的EMT相關基因。當PRC2喪失時，這些基因被激活，這接著又使細胞對一種能觸發EMT的信號敏感。KMT2D-COMPASS喪失影響了PRC2與其靶標結合的程度，導致了同樣的信號敏感性。盡管有類似的機製在起作用，但PRC2喪失和KMT2D-COMPASS的喪失導致細胞在不同狀態之間切換並最終處於不同的EMT狀態，這是他們的一個令人興奮的發現。缺乏KMT2D-COMPASS的細胞成為完全的間質細胞，而沒有PRC2的細胞成為準間質細胞，或者說處於混合狀態。因此，在小鼠模型中，沒有PRC2的細胞比沒有KMT2D-COMPASS的細胞(或者這兩種複合物都活躍的細胞)更有能力進行癌症轉移。當他們查看乳腺癌患者的曆史數據時，他們觀察到了同樣的模式：PRC2組分基因有缺陷的患者的治療結局更差。這些發現提供了進一步的證據，表明處於EMT中間狀態的細胞最有可能發生轉移。

        這項新的研究支持將EMT理解為一係列狀態，而不是一個簡單的開關，並表明不同的EMT調節因子可以使細胞切換到EMT的不同狀態。此外，這一關於PRC2喪失與癌症轉移有關的發現對目前正在開發的、通過使PRC2失活而發揮作用的癌症藥物有影響。對於PRC2作為有效靶標的某些類型的癌症患者來說，這些藥物的好處可能超過了風險。然而，Weinberg和Zhang提醒道，領導PRC2靶向藥物臨床試驗的科學家們應該謹慎選擇患者和監測治療結局。在他們研究的癌細胞類型中，即使是暫時性的PRC2失活，比如在藥物臨床試驗中，也足以引發細胞進入轉移能力增強的EMT混合狀態。

        Weinberg和Zhang打算繼續探索他們在CRISPR篩選中發現的基因，看看他們是否能夠識別其他的EMT混合狀態，在這些混合狀態中，細胞具有不同組合的上皮細胞和間質細胞特征。他們希望通過加深對與不同EMT軌跡相關的癌細胞的基因表達譜的理解，他們可以為開發針對潛在轉移性癌症患者的治療方法作出貢獻。

        Weinberg說，“了解癌細胞何時以及如何能夠發生威脅生命的轉移是至關重要的，以便幫助許多有這種風險的患者。這項研究為使細胞能夠發生轉移的機製以及不同的EMT程序能夠發揮的作用提供了新的見解。”