STAG2或其同源物STAG1與由SMC1A、SMC3和RAD21組成的三元環狀結構相互作用，形成粘附素複合體的核心。STAG2和STAG1有很高的序列相似性，可以部分補償彼此的功能。然而，STAG2而不是STAG1的突變在各種癌症中頻繁發生，這表明STAG2在癌症生物學中具有獨特的作用。
STAG2或其同源物STAG1與由SMC1A、SMC3和RAD21組成的三元環狀結構相互作用，形成粘附素複合體的核心。STAG2和STAG1有很高的序列相似性，可以部分補償彼此的功能。然而，STAG2而不是STAG1的突變在各種癌症中頻繁發生，這表明STAG2在癌症生物學中具有獨特的作用。
最近報道，在黑色素瘤中，STAG2的失活而不是STAG1的失活會導致對BRAF途徑抑製的抵抗。在黑色素瘤細胞中敲除STAG2基因對裸鼠移植瘤的細胞周期進程、細胞凋亡和生長無明顯影響，但在培養細胞和裸鼠移植瘤模型中顯著降低黑色素瘤細胞對BRAF和/或MEK抑製的敏感性。
在機製上，研究者發現STAG2的缺失抑製了CTCF介導的雙特異性磷酸酶6(DUSP6)的表達，DUSP6是BRAF-MEK-ERK信號通路的負調節因子，導致ERK活性升高。然而，STAG2在黑色素瘤中潛在的腫瘤抑製功能和潛在的機製尚不清楚。
近日，馬薩諸塞州總醫院和哈佛醫學院的研究者們在Nature Communications雜誌上發表了題為“STAG2 regulates interferon signaling in melanoma via enhancer loop reprogramming”的文章，該研究發現不僅確立了STAG2到STAG1開關在3D基因組組織中的未知作用，還揭示了STAG2與癌細胞中幹擾素信號之間的功能聯係，這可能會增強STAG2突變癌症的免疫逃避能力。
粘附素複合體通過產生和維護DNA環參與3D基因組的組織。基質抗原2(STAG2)是粘附素複合體的核心亞單位，在多種癌症中經常發生突變。然而，STAG2失活對3D基因組組織的影響，特別是在癌症中的長程增強子-啟動子接觸和隨後的基因表達調控，仍然知之甚少。
在本研究中，研究者發現黑色素瘤細胞中STAG2的缺失導致拓撲相關結構域(TADS)的擴張，並在STAG2結合切換到其平行STAG1的位置促進了乙酰化組蛋白H3賴氨酸27(H3K27ac)相關DNA環的形成。
通過整合的RNA-SEQ、STAG2 CHIP-SEQ和H3K27ac HiChIP分析，研究者進一步確定幹擾素調節因子9(IRF9)是STAG2在黑色素瘤細胞中的主要直接靶點。研究者證明了STAG2的缺失通過調節3D基因組組織激活了IRF9，這反過來又增強了I型幹擾素信號並增加了PD-L1的表達。
STAG2調控IRF9和PD-L1基因在黑色素瘤中的表達
在這裏，研究者通過對RNA-SEQ、CHIP-SEQ和H3K27ac HiChIP的綜合分析表明，IRF9是I型幹擾素信號通路的關鍵成分，是STAG2在黑色素瘤中的直接靶點。黑色素瘤中STAG2的缺失導致IRF9激活，進而上調癌細胞中PD-L1的表達，提示STAG2在免疫逃避中具有潛在的腫瘤抑製功能。
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