該研究表明，P53缺失和/或突變直接導致USP19和SOAT1表達增加，以促進膽固醇酯化，從而支持腫瘤的發生。
腫瘤抑製基因P53在癌症的發展中起著核心作用，超過60%的人類癌症攜帶P53基因錯義突變或缺失。P53調控許多生物過程，包括應激反應和生長。P53還通過監測糖脂代謝來控製細胞代謝和能量動態平衡。後一種功能包括P53抑製膽固醇生物合成和抑製腫瘤生長的能力。
膽固醇是維持細胞生長、細胞膜完整性和流動性所必需的一種基本脂質。膽固醇是通過直接飲食吸收或乙酰輔酶A通過甲氧戊酸途徑從頭合成獲得的。在許多癌症中，這一途徑中的幾種酶被解除調控，包括HMGCR和Sqle。因此，異常的膽固醇攝取和合成是癌症潛在的代謝脆弱性。
膽固醇酯的生物合成和動態平衡在包括肝細胞癌在內的許多癌症中起著關鍵作用，但它們在肝癌疾病發展中的確切作用機製尚不清楚。
近日，武漢大學的研究者們在Hepatology雜誌上發表了題為“P53 Deficiency Affects Cholesterol Esterification to Exacerbate Hepatocarcinogenesis”的文章，該研究結果表明，SOAT1通過促進膽固醇酯化參與了肝癌的發生，從而表明SOAT1是p53缺陷型肝癌的潛在生物標誌物和治療靶點。
在本研究中，研究者報告了一個新發現的腫瘤抑製因子P53在其抑製泛素特異性多肽酶19(USP19)和固醇O-酰基轉移酶1(SOAT1)中的作用，後者維持膽固醇酯的穩態。USP19通過去泛素化和穩定SOAT1促進膽固醇酯化，促進肝癌的發生。
SOAT1或USP19的缺失顯著降低了以正常飲食(NCD)或高膽固醇、高脂肪飲食(HCHFD)喂養的p53基因缺陷小鼠的膽固醇酯化和肝癌的發生。與從頭合成膽固醇的抑製劑相比，SOAT1抑製劑avasimibe對HCHFD維持的p53缺陷小鼠的肝癌進展有更多的抑製作用。在人類肝癌中研究發現P53-USP19-SOAT1信號軸在人類肝癌中也存在失調。
P53-USP19-SOAT1信號軸在人肝癌中表達異常
總之，該研究表明，P53缺失和/或突變直接導致USP19和SOAT1表達增加，以促進膽固醇酯化，從而支持腫瘤的發生。Avasimibe等藥物對SOAT1的抑製代表了一種可行的新的治療策略，特別是那些麵對HCHFD而出現的、由p53缺失或突變驅動的肝癌。類似的治療方法可能適用於其他癌症，因為Usp19和SOAT1上調的頻率與較低的存活率相關。
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