惡性腫瘤嚴重威脅人類健康，免疫療法的探索與發展旨在為腫瘤治愈尋求新突破。抗腫瘤免疫的成功建立需要抗原特異性淋巴細胞的激活、擴增及分化。這一過程在很大程度上取決於 T 細胞和抗原遞呈細胞(APC)之間的相互作用。但現有腫瘤疫苗如新抗原疫苗及各種載體疫苗均依賴於在機體內與宿主 APC 的隨機接觸，不適當的接觸可能導致免疫應答的沉默;同時，CD8+ T細胞的活化過度依賴於抗原交叉遞呈，該遞呈方式機製複雜且效率不高。

        此外，在腫瘤免疫微環境中，抗原特異性 CTL 應答常常受到免疫檢查點的抑製。盡管基於免疫檢查點的免疫療法已被證明具有巨大的潛力，但隻有小部分患者對該療法完全響應，相關分子機製也需進一步深入探索。

        近日，廈門大學分子影像暨轉化醫學研究中心、分子疫苗學和分子診斷學國家重點實驗室劉剛教授團隊在 Nature Nanotechnology 期刊在線發表了題為：A nanovaccine for antigen self-presentation andimmunosuppression reversal as a personalized cancer immunotherapy strategy 的研究成果。

        該研究發現了共刺激信號對腫瘤免疫耐受中 T 細胞功能重塑的重要機製，並首次報道了一種既可直接激活初始 T 細胞，又可活化耗竭性 T 細胞的仿生細胞膜囊泡抗腫瘤疫苗策略，為個性化腫瘤疫苗研發提供了理論依據和創新方法。

        Nature Nanotechnology 同期配發了專題亮點評述文章：Boosting dendritic cell nanovaccines，評價這項工作突破了現有樹突狀細胞疫苗的認知框架，推動納米疫苗免疫學領域向前邁出一大步。

        在這項工作中，劉剛教授團隊基於課題組創建的細胞膜仿生定向表達展示技術(Adv Mater 2019， Angew Chem 2018， PNAS 2015， et al.)，將工程化樹突狀細胞(DCs)膜作為一種天然的免疫活化信號轉導載體，調控樹突狀細胞表麵共刺激分子表達，構建了 ASPIRE 納米囊泡疫苗平台，通過多重共刺激信號遞送實現多維度的抗腫瘤免疫活化。

        囊泡疫苗製備與表征

        製備的 ASPIRE 疫苗體係，因為其來源於樹突狀細胞母細胞表麵與歸巢效應相關的功能性趨化因子和粘附分子，以及可控的納米尺寸，所以能迅速穿越組織間隙，實現在淋巴結的富集，並介導 CD8+T 細胞主導的抗原特異性免疫應答。有別於傳統的疫苗遞呈方式，研究中所製備的疫苗可以直接將表位遞呈至 T 細胞，且不需要體內的抗原遞呈細胞的參與。這種抗原遞呈模式很大程度提高了免疫活化的效率。該疫苗即使在實體瘤的治療中也發揮了非常強勁的效果，實現對實體腫瘤的徹底清除，並誘導長效的免疫記憶。

        ASPIRE 疫苗介導強勁抗腫瘤作用

        在這項研究中，作者發現了 B7-CD28 共刺激信號對於 PD-1 抗體療法的必要性，ASPIRE 係統首次將 B7 與 PD-1 抗體進行共遞送，實現了腫瘤免疫抑製的有效逆轉，促進了耗竭性T細胞的功能重塑。

        此外該研究中的另一個重要發現是，腫瘤免疫微環境中T細胞對 PD-1 抗體與抗原刺激的響應具有時空順序的差異性，ASPIRE 疫苗整合多重免疫共刺激信號分子，可有效逆轉處於亞激活狀態下的 T 細胞亞群。

        ASPIRE 疫苗介導多維度T細胞活化示意圖

        該研究描述了一種既可激活初始 T 細胞，又可活化耗竭性 T 細胞的新型疫苗策略，並通過抗腫瘤動物實驗驗證了 ASPIRE 介導的超強抗腫瘤免疫活性。

        該研究得到了科技部重大專項課題以及國家自然科學基金傑出青年基金等項目的支持，據悉，相關授權專利(ZL 202010070724.9)已完成企業技術轉移並推進臨床轉化研究。

        廈門大學公共衛生學院博士後劉超、劉雪為該論文的共同第一作者，劉剛教授和新加坡國立大學陳小元教授為該論文的共同通訊作者。

        原始出處：

        Liu， C.， Liu， X.， Xiang， X. et al. A nanovaccine for antigen self-presentation and immunosuppression reversal as a personalized cancer immunotherapy strategy. Nat. Nanotechnol. (2022). https：//doi.org/10.1038/s41565-022-01098-0.