中山大學附屬第六醫院腫瘤內科 張劍威 發自美國舊金山

STEAM研究：FOLFOXIRI聯合Bev序貫或同步治療對比FOLFOX聯合Bev一線治療晚期轉移性結直腸癌的隨機對照開放、Ⅱ期臨床研究（Abs 492）

        研究簡介

        在美國，FOLFOX+貝伐珠單抗(Bev)在晚期結直腸癌中是最常用的治療方案。既往TRIBE研究比較了FOLFOXIRI+Bev與FOLFIRI+Bev的療效，結果表明FOLFOXIRI+Bev顯著提高了有效率和無進展生存(PFS)期，也延長了總生存(OS)。但是FOLFOXIRI+Bev是否也優於FOLFOX+Bev尚未知;且TRIBE研究入組的都是歐洲患者，FOLFOXIRI方案在美國患者中的耐受性有待考究。因此，研究者開展了這項STEAM研究，以期解決上述問題並同時探索FOLFOXIRI+Bev能否提高肝轉移的轉化切除率。

        該研究分為3組：①同步FOLFOXIRI+Bev(cFOLFOXIRI-Bev組);②序貫FOLFOXIRI+Bev(sFOLFOXIRI-Bev組)，FOLFOX+Bev與FOLFIRI+Bev交替治療，每2個療程更換一次;③FOLFOX+Bev(FOLFOX-Bev組)。三組均為誘導期4~6個月，此後采用5-氟尿嘧啶(5-FU)或卡培他濱+Bev維持治療，腫瘤進展後根據研究者的選擇，采用以FU為基礎的化療聯合Bev二線治療。主要研究終點是研究者評估的一線治療客觀有效率(ORR1)，以及一線治療的PFS。研究假設FOLFOXIRI+Bev有效率提高到70%，預計樣本量為280例。

        研究共入組280例患者，ITT分析三組分別為93例、92例、95例。中位隨訪13個月。結果顯示，cFOLFOXIRI-Bev組有效率為60.2%，sFOLFOXIRI-Bev組為62%，FOLFOX-Bev組為47%，FOLFOXIRI-Bev總體有效率為61.1%。中期生存分析顯示，cFOLFOXIRI-Bev組中位PFS期為11.7個月，明顯優於FOLFOX-Bev組(HR 0.67)。將cFOLFOXIRI-Bev組與sFOLFOXIRI-Bev組合並後分析，FOLFOXIRI+Bev仍優於FOLFOX+Bev(HR 0.704)。肝轉移一線治療的切除率，三組分別為15.1%、9.8%、7.4%，同步與序貫FOLFOXIRI+Bev兩組聯合的肝切除率為9.8%。各組治療相關不良反應沒有明顯差異。

        該研究提示，cFOLFOXIRI+Bev對FOLFOX+Bev有效率更高，延長了PFS期，且提高了肝轉移瘤切除率;sFOLFOXIRI+Bev也有同樣的趨勢。主要的局限性在於，該研究隨訪時間較短，PFS隻是初步結果，有待進一步更新，在OS比較上三組之間效能不夠;生物標誌物、亞組分析有待進一步的報道。這一結果與TRIBE研究相似，也支持FOLFOXIRI+Bev作為選擇性的方案一線治療晚期結直腸癌。

        思考

        關於FOLFOXIRI+Bev對比FOLFOX+Bev，2015年發表於《腫瘤學年鑒》(Ann Oncol)的OLIVIA研究已報道，結果也顯示三藥FOLFOXIRI-Bev方案優於FOLFOX-Bev方案，但是OLIVIA研究僅局限於肝轉移的患者，不具有代表性。STEAM研究正在補充這一方麵的空白，該研究仍在隨訪中，生存結果有待更新。

        在STEAM研究中，未提及在一線治療進展後，研究者選用的後續治療方案是什麼，是重新原方案誘導還是更換方案?研究也未提及BRAF突變的比例及其療效。這項研究再次確認了TRIBE研究的結果，PFS期延長2個月，有效率提高10%~15%，肝轉移切除率也有所提高。對於體能狀態(PS)較好的患者，或者有轉化治療需求的患者，FOLFOXIRI聯合Bev是一個較好的一線治療選擇。但是，該研究中有一個隊列是序貫FOLFOXIRI治療，即FOLFOX與FOLFIRI交替，這種策略循證醫學證據不足。

MAVERICC研究：比較mFOLFOX6聯合Bev與FOLFIRI聯合Bev一線治療晚期結直腸癌的療效與安全性的Ⅱ期臨床研究（Abs 493）

        研究簡介

        對於晚期結直腸癌，FOLFOX和FOLFIRI均推薦作為一線治療，但當聯合Bev使用時，哪個方案療效更好仍未明確。

        腫瘤內ERCC1基因的表達是鉑類藥物治療不敏感的標誌物，已有研究指出，ERCC1高表達的腫瘤，鉑類藥物治療預後較差，探討ERCC1可能可作為預測奧沙利鉑化療敏感性的潛在指標。此外，VEGF-A是Bev的靶點，該研究同時探索血漿VEGF-A是否為潛在的療效預測指標。

        研究納入未接受治療的晚期結直腸癌患者，按1：1隨機分配至FOLFOX-Bev組和FOLFIRI-Bev組，直到疾病進展。根據ERCC-1表達水平和地域(美國與非美國)分層。主要研究終點是評估ERCC1是否與FOLFOX-Bev或FOLFIRI-Bev一線治療的PFS相關;評估血漿VEGF-A作為Bev的潛在生物標誌物，與腫瘤ERCC1結合，作為預測化療療效的潛在指標。次要研究終點是評估ERCC1和血漿VEGF-A對OS、ORR、肝轉移切除率及特定毒性的影響。擬入組376例患者，兩組各188例。

        結果顯示，ITT分析兩組各188例患者，中位隨訪時間為18個月，FOLFOX組平均接受14.8個周期Bev治療，FOLFIRI組平均接受17.6個周期Bev治療;FOLFOX組接受奧沙利鉑和5-FU化療的平均周期分別為11和15.3個療程，而FOLFIRI組接受伊立替康和5-FU治療的平均周期分別為17.5和18.4個療程。mFOLFOX6-Bev組和FOLFIRI-Bev組的PFS期分別為10.1個月對12.6個月(P=0.056)，OS期分別為23.9個月對27.5個月(P=0.086)，數值上均為FOLFIRI組高，但差異無統計學意義。

        按ERCC1的表達水平進行亞組分析。在mFOLFOX6-Bev組中，ERCC1高表達患者64例，低表達患者124例，中位PFS期分別為9.9個月對11個月(P=0.744)，OS期分別為22.5個月對25.5個月(P=0.532)，即在mFOLFOX6-Bev組，ERCC1表達差異與療效預後無顯著相關。在FOLFIRI-Bev組，ERCC1高表達與低表達患者的PFS期分別為11.2個月對12.7個月(P=0.601)，OS期分別為26.5個月對27.9個月(P=0.282)，差異也無統計學意義。

        進一步根據腫瘤所在位置分為左半結腸和右半結腸分析發現，左半結腸腫瘤接受FOLFIRI-Bev治療的療效優於mFOLFOX6-Bev，中位PFS期分別為10.2個月對13.8個月(P=0.04);而在右半結腸，兩者PFS期無顯著差異，分別為10個月對11.2個月(P=0.494)。

        關於安全性，FOLFOX組因治療相關不良反應退組的患者比例更高，為47%，而在FOLFOX組僅23%。主要的不良事件發生率在兩組相似。

        該研究提示，ERCC1的表達在結直腸癌中並不能預測鉑類藥物的療效;晚期結直腸癌一線治療FOLFOX-Bev與FOLFIRI-Bev兩者療效相似，雖然在趨勢上FOLFIRI-Bev更優，但這可能與FOLFIRI-Bev組接受的療程數更多相關。

        思考

        該研究並非第一項比較mFOLFOX6-Bev與FOLFIRI-Bev的前瞻性臨床研究，日本的一項Ⅲ期臨床研究(WJOG4407G)與該研究相同，研究結果在2014年ASCO年會及2015年ASCO GI會議均有壁報展示，結果也顯示兩者在PFS和OS上均無明顯差異。

        在該研究中加入了ERCC1的表達作為分層因素。既往有研究報道ERCC1與結直腸癌療效預後相關，但在這項研究中並未發現這種相關性。該研究PFS與其他研究相似，OS期隻有24~28個月，與CALGB80405研究的結果相似，療效相差較大。該研究發現左半結腸癌接受FOLFIRI-Bev治療獲益更明顯，後續關於血漿VEGF-A的結果仍在進行中，希望可以找到預測化療療效的指標，更精確地指導治療。

        (編輯：《中國醫學論壇報》黃蕾蕾)

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