由醫學基因組學國家重點實驗室、上海血液學研究所陳賽娟院士等牽頭的聯合課題組，在急性B淋巴細胞白血病（B-ALL）的基因組學研究方麵獲得重大進展，全方位解析了B-ALL的分子發病機製，為精準醫學研究提供了新的模式。該研究5月14日發表於《E生物醫學》（EBioMedicine）雜誌。
由醫學基因組學國家重點實驗室、上海血液學研究所陳賽娟院士等牽頭的聯合課題組，在急性B淋巴細胞白血病(B-ALL)的基因組學研究方麵獲得重大進展，全方位解析了B-ALL的分子發病機製，為精準醫學研究提供了新的模式。該研究5月14日發表於《E生物醫學》(EBioMedicine)雜誌。
B-ALL是一類常見的急性白血病，多見於兒童，也占成人急性白血病的20%。經過多年努力，我國兒童B-ALL治療後的長期生存率達到70%左右，但仍有20%~30%治療失敗，而成人B-ALL預後更為凶險，長期生存率僅為約20%。
為進一步理解該類疾病的分子發病機製，尋找成人和兒童患者預後差異的分子機製，聯合課題組在國際上第一次全麵、係統地應用全外顯子組、全基因組和全轉錄組測序方法，結合全基因組拷貝數變異和分子及細胞遺傳學方法，對92例成人和111例兒童B-ALL患者進行了基因組的全景式分析。該研究不僅證實了已知的B-ALL主要遺傳學異常，而且發現了此前未報告的105個重現性基因序列突變及29個融合基因。
研究者對基因表達譜進行生物信息學挖掘，將所有B-ALL患者分成8組，每一組均對應於特異的致病融合基因或其他遺傳學異常，並與免疫表型有較好的相關性。通過細致的功能研究，證明MEF2D和ZNF384相關的融合基因可以阻斷早期B淋巴細胞的分化，ZNF384融合基因還可在小鼠模型誘導急性白血病。聯合研究組首次揭示DUX4高表達與ERG基因缺失有共存現象。
課題組對上述3種新發現B-ALL組別的臨床研究證實：MEF2D、ZNF384融合基因和合並ERG異常的DUX4融合基因，分別對應於差、中、好的臨床表型。此外，該研究還發現，成人較之兒童B-ALL不僅預後不佳的融合基因陽性比率更高，預後良好的分子標誌明顯少，且基因序列突變數顯著多，尤以表觀遺傳修飾基因和B細胞分化相關基因的突變明顯。這可能是導致成人和兒童B-ALL臨床預後差異的重要機製。這一研究成果全麵揭示了B-ALL的發病機製，完善了現有的B-ALL分子診斷分型和預後體係，並提示了針對B-ALL各個組別特異調節通路異常的幹預策略。
上述研究也展示了直接的應用轉化前景。一是可供開發覆蓋全部B-ALL患者的快速分子分型、分層方法;二是優化組合化療、靶向藥物、免疫療法和造血幹組細胞移植等現有治療手段，提高兒童B-ALL治愈率，改善成人B-ALL療效;三是利用新發現的靶點進一步篩選難治性B-ALL的有效藥物;四是將B-ALL精準分型模式推廣到其他白血病和實體瘤，促進我國乃至國際轉化醫學和精準醫學的發展。
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